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Anergie von T-Zellen

Erkennen Immunzellen Antigene in Abwesenheit der richtigen Hilfssignale, gehen sie – statt anzugreifen – in einen inaktiven, als Anergie bezeichneten Zustand über, der möglicherweise auch dazu dient, das Immunsystem tolerant gegenüber körpereigenen Molekülen zu machen. Dies ließe sich vielleicht einmal zu einer Therapie gegen unerwünschte Abwehrreaktionen ummünzen.

Das Immunsystem umfaßt Milliarden weißer Blutzellen. Diese Lymphocyten durchstreifen den Körper auf der Suche nach fremden Molekülen, die anzeigen, daß Viren, Bakterien oder Parasiten eingedrungen sind, oder nach Substanzen eines Tumors, die von dem normalen Biochemismus abweichen. Dagegen wird dann eine Abwehrreaktion eingeleitet.

Die Erkennungsfähigkeiten des Immunsystems sind im Laufe der Evolution optimiert worden. Ein ausgeklügelter genetischer Mechanismus sorgt bei Säugern für eine enorme Vielfalt von Rezeptoren, die jeweils andere molekulare Strukturen detektieren. Jeder Lymphocyt trägt zwar lediglich Exemplare eines einzigen speziellen Rezeptors auf seiner Oberfläche; aber dank dieser Vielfalt vermag die Armada der Immunzellen fast jeden nur erdenklichen Fremdstoff auszumachen. Gleichzeitig muß indes verhindert werden, daß Zellen mit Rezeptoren, die zufällig Bestandteile normaler körpereigener Gewebe erkennen, dem Organismus – dem Selbst – gefährlich werden.

Toleranz des Selbst wird über drei bekannte Mechanismen erzielt. Der erste und wichtigste ist die klonale Elimination: Dadurch werden bereits unter den sich entwickelnden Lymphocyten jene ausgemerzt, die gegen körpereigenes Gewebe gerichtet sind. In einem zweiten, nachgeschalteten Sicherungsprozeß schwächen Regulatorzellen schädliche oder unangemessene Immunantworten von Lymphocyten ab. Der dritte, erst vor einiger Zeit entdeckte Mechanismus ist das Abschalten gewisser selbstzerstörerischer Zellen; sie werden anerg, also reaktionsträge, wenn die von ihnen erkannten Moleküle ohne bestimmte Hilfssignale von Körperzellen präsentiert werden.

Die detaillierte Erforschung der Anergie hat gerade erst begonnen; doch ließen sich bereits einige der Moleküle identifizieren, die sie zu vermitteln scheinen. Wenn auch noch unklar ist, ob dem Stummschalten eine bedeutende oder nur eine untergeordnete Rolle bei der natürlichen Entstehung von Immuntoleranz zukommt, hoffen viele Forscher dennoch, es therapeutisch nutzbar machen zu können. Eine selektive Induktion von Anergie könnte sich zum einen als äußerst zweckmäßig erweisen, wenn es darum geht, die Abstoßung nicht kompatibler transplantierter Organe zu verhindern. Zudem verspricht man sich auch neue Ansätze für die Behandlung von Autoimmunkrankheiten, bei denen Lymphocyten fälschlich körpereigenes Gewebe angreifen.

Zum Verständnis der Anergie muß man sich zunächst vergegenwärtigen, wie das Immunsystem überhaupt Krankheitserreger und andere Fremdstoffe – also Antigene – erkennt und darauf reagiert (Spektrum der Wissenschaft, Januar 1990, Seite 82).

Präsentation

Der erste Schritt, die erkennungsfähige Aufbereitung sozusagen, obliegt den antigen-präsentierenden Zellen wie etwa den dendritischen Zellen der lymphatischen Organe. Sie nehmen aus Blut und Gewebe Material auf und zerlegen dessen Eiweißstoff-Moleküle in Teilstük- ke. Diese werden von einer besonderen Klasse von Proteinen gebunden: den Molekülen des Haupt-Histokompatibilitätskomplexes (MHC, für englisch major histocompatibility complex). Die MHC-Moleküle transportieren die Antigenfragmente an die Zelloberfläche und bieten sie wie auf einem Präsentierteller vorbeikommenden Helferzellen aus der Klasse der T-Lymphocyten dar (ihr Reifungsort ist der Thymus). Solche Zellen koordinieren – wie ihr Name schon andeutet – zahlreiche krankheitsbekämpfende Funktionen und üben sie auch selber aus (Bild 1).

Jede T-Zelle verfügt, wie gesagt, über einen speziellen Rezeptor, mit dem sie an ein bestimmtes der an ein MHC- Molekül gebundenen Antigenfragmente andocken kann. Wenn das geschieht und die präsentierende Zelle zugleich die richtigen Zusatzsignale bietet, macht der Lymphocyt zweierlei: Zum einen vergrößert und teilt er sich und erweitert damit den Bestand an Zellen, die auf das betreffende Antigen reagieren; zum anderen gibt er Lymphokine ab. Diese Proteine hemmen den Krankheitserreger direkt oder alarmieren weitere Zellen der Immunabwehr.

Beispielsweise regen die als Interleukine bezeichneten Lymphokine der Helferzellen sogenannte B-Zellen zur Produktion und Ausschüttung von Antikörpern an (das B dieser anderen großen Klasse von Lymphocyten steht heute für Knochenmark, englisch bone marrow). Antikörper lagern sich an passende Antigene an und markieren sie als zu eliminierende Objekte. Sie sind praktisch die freie, in Blut und Lymphe gelöste Form des Rezeptormoleküls auf der Zellmembran, mit dem B-Zellen ihre Antigene erkennen.

Die bloße Anheftung eines solchen Rezeptors an ein intaktes Antigen reicht allerdings noch nicht, eine B-Zelle völlig zu aktivieren; sie benötigt Beistand von einer T-Zelle. Dazu vereinnahmt die B-Zelle das Antigen, spaltet es wie eine antigen-präsentierende Zelle und bietet die Fragmente, gebunden an ein MHC-Molekül, auf ihrer Oberfläche dar. Erkennt eine T-Zelle ein solches Stück, so produziert sie Lymphokine und andere Substanzen, welche die B-Zelle dann gänzlich stimulieren. Lymphokine der Helferzellen aktivieren überdies eine Untergruppe von T-Lymphocyten, die virus- oder bakterieninfizierte Körperzellen abtöten; sie werden nach dieser Funktion als Killer- oder cytotoxische T-Zellen bezeichnet. Antikörper- und T-Zell-Reaktionen bilden die beiden immunologischen Verteidigungsspitzen des Organismus gegen Krankheitserreger.

Zwei Signale – aber woher?

Wie B- und Killer- benötigen auch Helferzellen zur Aktivierung mehr als nur das aus der Antigenerkennung stammende Signal. Verschiedenartigen Anzeichen zufolge muß ein zweites molekulares Signal von der präsentierenden Zelle kommen.

Das erste Experiment, das die Notwendigkeit zweier Stimuli nahelegte, hat David W. Dressler 1962 am California Institute of Technology in Pasadena durchgeführt (Bild 2). Er injizierte Mäusen eine Lösung von Fremdantigenen, aus der alle aggregierten, sozusagen verklumpten Proteine entfernt waren; die darin verbliebenen löslichen Proteine, die gereinigten Fremdantigene also, vermochten keine normale Antikörperproduktion anzuregen. Sie lösten jedoch eine Immunantwort aus, als Dressler sie in Freundschem Adjuvans emulgierte. Entwickelt hat diesen Zusatz Jules Freund vom amerikanischen Nationalen Institut für Allergien und Infektionskrankheiten (NIAID) in Bethesda (Maryland); es ist eine Art Hexengebräu aus leichtem Paraffinöl, Salzlösung, einem Detergens und abgetöteten Tuberkulose-Erregern und verstärkt unspezifisch die Immunantwort.

Dresslers interessanteste Erkenntnis war, daß die löslichen, desaggregierten Antigene allein genommen die Mäuse immuntolerant gemacht hatten – selbst komplette oder in Adjuvans emulgier- te Antigenpräparationen vermochten danach keine normale Immunantwort mehr auszulösen. Dressler folgerte daraus, daß ein Antigen, um immunogen zu sein, zwei Eigenschaften haben müsse: einen Fremd- und einen Adjuvans-Charakter. Fremdheit allein, so seine weitere Annahme, würde das Immunsystem lahmlegen und dadurch auch später Reaktionen auf das Antigen verhindern.

P.C. Frei, Baruj Benacerraf und G. Jeanette Thorbecke von der Universität New York deuteten die Adjuvans-Eigenschaften etwas um und brachten gewisse der Immunanbwehr dienende Freßzellen wie die Makrophagen ins Spiel. Zu dieser Zeit war bereits bekannt, daß chemische Extrakte aus Makrophagen, die mit Antigenen quasi gefüttert worden waren, stärker immunogen wirkten als die Antigene selbst. Die drei Immunologen postulierten nun, daß die gereinigten Antigene bei Dresslers Experiment die Freßzellen umgangen hatten und direkt zu den Lymphocyten gelangt waren; dadurch würde ihnen der Adjuvans-Charakter in Form einer Makrophagen-Komponente fehlen, die für eine positive Immunantwort entscheidend sei. (Durch Freundsches Adjuvans oder Proteinaggregate hingegen würde ein Antigen vermutlich für diese Freßzellen attraktiver oder auffälliger.)

Zwei Erklärungstheorien für Dresslers Beobachtungen wurden einige Jahre später entwickelt – die eine 1969 von Peter A. Bretscher und Melvin Cohn vom Salk-Institut für Biologische Studien in San Diego (Kalifornien), die andere 1974 von Kevin J. Lafferty und Alistair J. Cunningham von der John-Curtin-Hochschule für Medizinische Forschung in Canberra (Australien). Beiden zufolge sollen zur Aktivierung eines ruhenden Lymphocyten zwei Signale nötig sein. Nach dem Modell von Bretscher und Cohn würde er bei alleinigem Empfang des ersten Signals sozusagen abgeschaltet; auch das zweite Signal sei antigenspezifisch und würde getrennt von dem anderen bei der Erkennung der fremden Substanz durch den Lymphocyten erzeugt. Dagegen ist nach dem Modell von Lafferty und Cunningham das zweite Signal unabhängig von der Antigenerkennung – was den Effekt von unspezifischem Adjuvans bei Dresslers Versuchen besser erklärt. Das zweite Signal allein habe keinen Effekt; in Verbindung mit dem ersten, antigenspezifischen jedoch aktiviere es einen Lymphocyten.

Die weitere Erforschung der Lymphocyten-Aktivierung stagnierte bis in die achtziger Jahre; erst dann war die experimentelle Immunologie technisch so weit, daß sich diese Modelle testen ließen. Als besonders bedeutsam erwies sich dafür die Entwicklung von Verfahren, mit denen man T-Lymphocyten klonieren, also quasi in Reinkultur züchten kann. Sie ermöglichten es, antigenspezifische Zellen in einer für Analysen hinreichenden Menge zu produzieren.

Nun zeigte sich, daß ein spezifisches Antigen seine T-Zellen nur zur Teilung und zur Herstellung von Lymphokinen anzuregen vermag, wenn auch präsentierende Zellen vorhanden sind. Schließlich wurde klar, daß diese zusätzlichen Zellen das Antigen zunächst bearbeiten (prozessieren) und dann an MHC-Moleküle gebunden präsentieren und daß der T-Zell-Rezeptor in Abwesenheit eines MHC-Moleküls ein Antigen nicht erkennen kann. Damit waren wichtige Voraussetzungen für das erste Signal ermittelt.

Das Drei-Zellen-Modell

Marc Jenkins und ich konnten am NIAID dann erstmals zeigen, daß antigen-präsentierende Zellen auch das kritische zweite Signal übermitteln. In unserem Versuchsansatz hinderten wir solche Zellen durch Chemikalien wie Carbodiimide oder Paraformaldehyd (eine polymere Form von Formaldehyd) daran, Antigene aufzubereiten. Da die inaktivierten Zellen immer noch MHC-Moleküle auf ihrer Oberfläche trugen, vermochten sie chemisch vorbehandelte Antigenfragmente, die wir zugaben, zu binden und somit zu präsentieren. Gleichwohl konnten sie keinen der geprüften T-Zell-Klone aktivieren. Dies gelang erst, als wir einen zweiten Satz präsentierender Zellen zufügten, die ein anderes MHC-Molekül trugen (Bild 3). Da ihr Molekül das relevante Antigen nicht zu binden vermochte, konnten sie kein antigenspezifisches Signal übermittelt haben; es mußte sich bei dem zweiten also um ein unspezifisches Signal handeln, das – wie dieses experimentelle Drei-Zellen-Modell zeigte – unabhängig vom ersten gegeben werden kann. (Normalerweise freilich stammen beide von derselben Zelle.)

Dies bedeutete molekular, daß ein zweites Signalsystem existiert, an dem ein anderer Rezeptor auf der T-Zelle und ein dazu passendes Molekül auf der antigen-präsentierenden Zelle beteiligt sind. In den letzten Jahren haben etliche Arbeitsgruppen Hinweise darauf publiziert, daß es sich bei diesem zweiten T-Zell-Rezeptor um das Protein CD28 handeln könnte. (Ein verwandter Rezeptor – CTLA-4 – wird ebenfalls von aktivierten T-Lymphocyten ausgeprägt.) Der Bindungspartner ist B7/BB1; das Protein erscheint erst auf der Oberfläche antigen-präsentierender Zellen, wenn sie aktiviert sind, möglicherweise infolge der Interaktion des antigenspezifischen T-Zell-Rezeptors mit dem MHC-Molekül der präsentierenden Zelle. Sein Erscheinen kann allerdings auch durch andere Stimuli wie bakterielle Substanzen induziert werden, die analog denen in Adjuvantien wirken dürften. Unser Experiment bestätigte somit das Zwei-Signal-Modell von Lafferty und Cunningham in allen wichtigen Elementen.

Zugleich bestätigte es aber auch den wichtigsten Aspekt des Modells von Bretscher und Cohn – daß das mit der Antigenerkennung assoziierte Signal für sich allein die Aktivität der T-Zelle negativ beeinflußt. Es war nämlich zu beobachten, daß die T-Zellen offensichtlich sehr wohl das von den chemisch behandelten Zellen präsentierte Antigen erkannten und darauf reagierten: Sie vergrößerten sich und setzten auch geringe Mengen bestimmter Lymphokine frei; doch das für die T-Zellteilung wichtigste – Interleukin 2 – produzierten sie nicht. Und wenn wir einige Tage später die T-Lymphocyten mit normalen, beide Signale vermittelnden antigen-präsentierenden Zellen erneut zu stimulieren versuchten, teilten sie sich noch immer nicht und produzierten nur wenig Interleukin 2 (Bild 4). Auch die Herstellung anderer Lymphokine war unterschiedlich stark beeinträchtigt.

Dieser unempfängliche Zustand wird allgemein als T-Zell-Anergie bezeichnet – in Anlehnung an Sir Gustav Nossal vom Walter-und-Eliza-Hall-Institut für Medizinische Forschung in Melbourne (Australien), der früher damit einen inaktiven, vielleicht analogen Zustand von B-Zellen umschrieben hatte. In Kultur können T-Zell-Klone – wie wir und andere Forscher beobachteten – im anergen Zustand wochenlang überleben, wenn auch neuere quantitative Studien darauf hindeuten, daß er darin allmählich abklingt. Schnell wieder aufheben läßt sich die Anergie dann durch Zugabe von Interleukin 2.

Biochemische Signalkaskaden

Was geschieht bei den normalen Zellkontakten auf molekularer Ebene, damit die Produktion von Interleukin2 angekurbelt und eine Anergie induziert wird? Wie Helen Quill in meinem Labor zeigte, ist für das Auslösen des ersten Signals einzig ein geeignetes, an das passende MHC-Molekül gebundenes Antigen erforderlich. Die Kettenreaktionen, die das Signal in der T-Zelle bewirkt, wurden mittels eines Lipidmembransystems analysiert, das Harden M. McConnell und seine Kollegen von der Universität Stanford (Kalifornien) entwickelt hatten. Wenn der antigenspezifische Rezeptor der T-Zelle an einen Antigen-MHC-Komplex andockt, verändert er sich. Dadurch wird im Zellinneren, wie Lawrence E. Samelson am amerikanischen Nationalen Institut für Kinderheilkunde und menschliche Entwicklung in Bethesda sowie Arthur Weiss von der Universität von Kalifornien in San Francisco gezeigt haben, ein Enzym aktiviert, das die in Proteinen enthaltene Aminosäure Tyrosin mit einer energiereichen Phosphatgruppe ausstattet, also phosphoryliert.

Diese Tyrosinkinase ist der Startpunkt der Kettenreaktion (Bild 5). Sie aktiviert durch Anhängen eines Phosphatrestes das Enzym Phospholipase CA1, das eine Komponente der Zellmembran, Phos-phatidylinositol-diphosphat, spaltet. Eines der beiden Fragmente aktiviert die Proteinkinase C; dieses Enzym phosphoryliert die Aminosäuren Serin und Threonin weiterer Proteine. Über eine Reihe noch nicht völlig geklärter Reaktionen entsteht schließlich ein als AP-1 bezeichneter Proteinkomplex im Zellkern.

Das andere Spaltprodukt veranlaßt einen Einstrom von Calcium-Ionen in die Zelle, der weitere Enzymaktivitäten auslöst (Spektrum der Wissenschaft, Dezember 1985, Seite 136). Als Folge davon wird ein wieder anderes Molekül – der nucleäre Faktor aktivierter T-Zellen (NF-AT) – derart modifiziert, daß er vom Zellplasma in den Zellkern (Nucleus) wandern kann. Dort heftet er sich an das neusynthetisierte AP-1.

Der nun noch größere Komplex lagert sich der Erbsubstanz DNA fest an, und zwar in der Nachbarschaft bestimmter Gene. Er fungiert als Transkriptionsfaktor, ermöglicht also, daß die Information dieser Gene in Boten-RNA abgeschrieben (transkribiert) und in Proteine übersetzt wird.

Anders als viele andere Lymphokin-Gene scheint das Interleukin-2-Gen sehr strikt reguliert zu werden: Es läßt sich erst ablesen, wenn mindestens der NF-AT/AP-1-Komplex, AP-1 selbst und zwei weitere Transkriptionsfaktoren seine Kontrollregion besetzt haben. Sämtliche Faktoren müssen neu hergestellt oder chemisch modifiziert werden, wenn die T-Zelle über ihren antigenspezifischen Rezeptor einen Stimulus erhält.

Aber selbst die Anwesenheit aller vier Faktoren reicht nicht dafür, daß genügende Mengen Interleukin 2 produziert werden. Dazu ist ein Stimulus durch das zweite, über das CD28-Molekül vermittelte Signal erforderlich. Der zugehörige biochemische Weg ist noch nicht bekannt. Nach neueren Arbeiten im Labor von Carl H. June am Medizinischen Forschungsinstitut der US-Marine und Luftwaffe in Pensacola (Florida) könnte auch hier der erste Schritt in der Aktivierung einer Tyrosinkinase, wenn auch einer anderen, bestehen.

Zwei mögliche Mechanismen dafür, wie die Costimulation die Produktion von Interleukin 2 verstärken könnte, ergeben sich aus weiteren Experimenten anderer Wissenschaftler. So vermuten Weiss und seine Kollegen, daß durch die Aktivierung eines weiteren Transkriptionsfaktors (CD28RC) die letzte Komponente bereitgestellt wird, welche die Synthese von Boten-RNA und damit dann auch die von Interleukin 2 auf volle Touren bringt. Die Arbeitsgruppe um Tullia Lindsten an der Universität von Michigan in Ann Arbor hingegen meint, die abgeschriebene Boten-RNA, die sonst im Zellplasma rasch abgebaut werden kann, werde stabilisiert; denn jegliche durch die Costimulation erzielte Modifikation der Maschinerie, die für den Abbau zuständig ist, würde die Lebensdauer der RNA und somit deren Chance erhöhen, daß sie in Protein übersetzt wird.

Ohne Costimulation produziert die Zelle nicht nur ungenügend Interleukin 2, sie wird auch in den anergen Zustand gezwungen. Wie das geschieht, darüber können Wissenschaftler freilich bislang nur spekulieren. Bekannt ist, daß Pharmaka, welche die Proteinsynthese unterbinden, auch eine Induktion der Aner- gie verhindern. Möglicherweise veranlaßt das Antigensignal, wenn es ohne Cosignal präsentiert wird, letztlich die Produktion eines hemmenden Proteins. In neueren Studien zusammen mit der Arbeitsgruppe unseres Kollegen Michael J. Lenardo am NIAID konnten wir zeigen, daß in anergen T-Zellen die regulatorische Region des Interleukin-2-Gens weniger Transkriptionsfaktor AP-1 gebunden hat.

Das inhibitorische Protein könnte diesen Effekt auf verschiedene Weise erreichen: indem es die Transkription der Gene blockiert, die für die Untereinheiten von AP-1 codieren; indem es sich so an das Interleukin-2-Gen heftet, daß es die Anlagerung von AP-1 verhindert, oder indem es AP-1 chemisch modifiziert oder derart besetzt, daß der Faktor sich nicht mehr an das Interleukin-2-Gen binden kann. Stets wäre letztlich die Synthese des Lymphokins betroffen.

Wie verhindert nun das costimulatorische Signal die Induktion von Anergie? Nach dem aktuellen Modell synthetisiert eine T-Zelle Interleukin 2, wenn sie sowohl das Antigen als auch das costimulatorische Signal erhält. Das dann ausgeschüttete Interleukin 2 heftet sich an Rezeptoren auf ihrer Oberfläche und bringt die Zellteilung in Gang. Wie es scheint, wird die Tätigkeit des hemmenden Proteins entweder durch den Teilungsprozeß selbst oder durch ein anderes Signal unterbunden, das mit der Anheftung von Interleukin 2 einhergeht. Die genauen molekularen Mechanismen kennen wir zwar noch nicht, doch ist denkbar, daß infolge der Zellteilungen die Konzentration des inhibitorischen Proteins auf ein unwirksames Niveau sinkt; es wird gleichsam verdünnt.

Induktion von Toleranz

Eines der drängendsten Probleme der heutigen immunologischen Forschung ist, Tiermodelle zur Untersuchung der T-Zell-Anergie zu finden. Mit ihrer Hilfe wäre festzustellen, ob die an Zellkulturen gemachten Beobachtungen überhaupt für Lymphocyten im lebenden Organismus relevant sind. Insbesondere gilt es zu klären, ob Anergie lediglich einen Rückkopplungsmechanismus zur Zügelung von Zellen darstellt, nachdem eine Immunantwort in Gang gekommen ist, oder ob sie eher als wichtiger Induktionsmechanismus für Immuntoleranz anzusehen ist.

Susumu Tonegawa und seine Kollegen vom Massachusetts Institute of Technology in Cambridge haben ein gutes Tiermodell entwickelt, das bereits gewisse Einblicke gewährte. Ihnen gelang es, eine Maus genetisch so zu manipulieren, daß fast alle Lymphocyten denselben Rezeptor für ein bestimmtes Antigen trugen. Sie kreuzten das Tier dann mit einem anderen, dessen Organismus eben dieses Antigen ausprägte. Bei den Nachkommen sollten sich somit die Lymphocyten gegen körpereigenes Gewebe richten. In der Milz der Jungen fanden sich jedoch nur anerge T-Zellen, und zwar offenbar in einem vergleichbaren Zustand wie er bei T-Zell-Klonen in Kultur zu beobachten ist: Sie produzierten selbst dann kein Interleukin 2, wenn sie mit Antigen stimuliert wurden, teilten sich aber nach Zugabe des Lymphokins. Dies legt nahe, daß Anergie einer der Wege ist, über die das Immunsystem tolerant gegenüber körpereigenen Molekülen gemacht wird.

Wie könnte sich im Organismus eine solche Immuntoleranz gegenüber dem Selbst entwickeln? Fast alle Körperzellen tragen MHC-Moleküle, aber nur spezialisierte antigen-präsentierende Zellen sind zur Costimulation fähig. Bei ihren Streifzügen durch die Gewebe des Organismus prüfen T-Zellen die vorhandenen MHC-Moleküle und Antigene. Gelegentlich mag ein solcher Lymphocyt auf eine Körperzelle mit einem Selbst-Antigen stoßen, das ihn aktivieren könnte; aber liefert sie ihm nicht auch das essentielle zweite Signal (weil sie das B7/BB1-Molekül nicht ausprägt), geht er statt in den aktiven in den anergen Zustand über.

Therapeutische Möglichkeiten bei unerwünschten Abwehrreaktionen

Selbst wenn die Anergie sich nicht als ein wichtiger Mechanismus der Toleranz-Induktion erweisen würde, sollte die Kenntnis der molekularen Einzelheiten ihrer Entstehung therapeutisch bedeutsam sein. Bei Transplantationen trägt das Spenderorgan häufig MHC-Moleküle eines anderen Typs als das Gewebe des Empfängers. Infolge dieser Gewebeunverträglichkeit würde es abgestoßen werden, wenn man keine immunsuppressiven Medikamente wie Cyclosporin verabreichte. Da diese jedoch außer der Abstoßung auch die meisten anderen Immunreaktionen unterdrücken, die sonst Krankheitserreger abwehren, werden einem solchen Patienten sogar normalerweise harmlose Infektionen gefährlich. Ideal wäre, nur die spezifische, gegen das Spenderorgan gerichtete Immunantwort zu unterdrücken.

Eine sich nun dafür anbietende Prozedur ist die Induktion von Anergie bei den kritischen Zellen. Schon während der Transplantation könnte man eine Costimulation unterbinden, und zwar durch Medikamente, die beispielsweise die Ausprägung von B7/BB1 auf der antigen-präsentierenden Zelle stören oder den CD28-Rezeptor der T-Zelle blockieren. Dadurch erhielten jene T-Lymphocyten des Patienten, die normalerweise das Transplantat angreifen würden, nur das Antigen-Erkennungssignal und gingen in den anergen Zustand über; andere T-Zellen wären davon aber nicht betroffen (Bild 6).

Kürzlich gelang es Jeffrey A. Bluestone und seinen Kollegen von der Universität Chicago (Illinois), nach diesem Prinzip bei Mäusen die Abstoßung von transplantierten menschlichen Inselzellen zu verhindern (diese Zellen der Bauchspeicheldrüse erzeugen das Hormon Insulin). Sie blockierten die B7/BB1-Moleküle mit einer löslichen Form des CTLA-4-Rezeptors, die Peter S. Linsley und seine Kollegen bei der Firma Bristol-Meyers Squibb gentechnisch hergestellt hatten. (CTLA-4 ist, wie erwähnt, mit CD28 – dem Rezeptor für B7/BB1 – verwandt). Die Tiere wurden dadurch auch immuntolerant: Ohne weitere Behandlung akzeptierte ihr Organismus ein zweites Transplantat von demselben menschlichen Spender.

Bei ähnlichen Experimenten an Ratten mit Herzgewebe waren jedoch Craig B. Thompson und seine Mitarbeiter an der Universität von Michigan weniger erfolgreich; die Behandlung verlängerte zwar erheblich die Überlebenszeit der Transplantate, verhinderte aber nicht, daß sie schließlich doch noch abgestoßen wurden.

Bislang ist nicht klar, ob lösliches CTLA-4 eine Costimulation völlig zu unterbinden vermag. Immerhin treten täglich neue reife T-Zellen aus dem Thymus aus, die möglicherweise das Transplantat so lange angreifen können, bis alle spezialisierten antigen-präsentierenden Zellen das Gewebe verlassen haben. Denkbar ist, daß dann eine längere Anwendung von löslichem CTLA-4 und zusätzliche blockierende Agenzien erforderlich sind, damit ein menschlicher Patient voll von der Anergie-Induktion profitiert.

Ähnliche Ansätze ließen sich auch bei der Behandlung von Autoimmunkrankheiten wie insulin-abhängigem Diabetes mellitus, Multipler Sklerose und rheumatoider Arthritis verfolgen (Spektrum der Wissenschaft, Juni 1988, Seite 84). Bei solchen Erkrankungen attackiert das Immunsystem körpereigenes Gewebe, als wäre es fremdes. Während die für Transplantationen beschriebene Behandlung einer Abstoßung vorbeugen soll, ist freilich bei diesen Leiden die unerwünschte Reaktion längst in Gang. Wie jedoch die Untersuchungen an kultivierten T-Zell-Klonen gezeigt haben, lassen sich auch aktivierte Lymphocyten dazu bringen, sozusagen unansprechbar zu werden.

Die Gruppe um Stephen D. Miller an der Northwestern-Universität in Evanston (Illinois) hat bei Nagern zunächst eine sogenannte experimentelle allergische Enzephalomyelitis (EAE) ausgelöst; dazu werden die Tiere im Prinzip mit Komponenten der Myelinscheiden immunisiert, welche die Nervenfasern umhüllen. Die resultierenden immunologischen Reaktionen gegen das eigene Nervengewebe bewirken ganz ähnliche Symptome wie bei Multipler Sklerose. Die Forscher konnten dann eine Toleranz gegenüber den Antigenen des Nervengewebes induzieren, indem sie diese chemisch an präsentierende Zellen koppelten und in die Blutbahn der Tiere injizierten. Die Behandlung stoppte sowohl die akute als auch die schubweise wiederkehrende Form der Krankheit. Zusammen mit der Beobachtung, daß die Interleukin-2-Produktion deutlich sinkt, legt dies nahe, daß hier mit hoher Wahrscheinlichkeit Anergie bei der Toleranz-Induktion eine Rolle spielt, obgleich der genaue Mechanismus noch zu entschlüsseln ist.

Weitere Forschungen werden schließlich die biochemischen Wege aufklären, die diesen unempfänglichen Zustand von Zellen induzieren und aufrechterhalten. Ich bin optimistisch, daß man mit diesem Wissen eines Tages bestimmte Subpopulationen von T-Zellen routinemäßig abzuschalten und neue effiziente Therapien zu entwickeln vermag.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 10 / 1993, Seite 76
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH

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