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Katalytische Antikörper gegen Kokainsucht

Hilfreich für Entzugswillige könnte einmal eine passive Immunisierung mit besonderen Antikörpern werden, die das aus dem Kokastrauch stammende Psychostimulans bereits in der Blutbahn zerlegen.

Seit den achtziger Jahren hat der Mißbrauch von Kokain zunächst in den Vereinigten Staaten, dann in Europa geradezu epidemische Ausmaße angenommen. Allein in den USA konsumieren einige Millionen Menschen die Droge – um dem Preis gesundheitlicher Schäden, darunter schwerer psychischer Störungen und Herz-Kreislauf-Komplikationen bis hin zu plötzlichen Herzattacken. Die sozialen Auswirkungen der Kokainwelle haben zum Niedergang vieler amerikanischer Städte beigetragen; der Konsum entzieht Arbeitskraft und Kapital, die beide ansonsten produktiv hätten eingesetzt werden können.

Zur gegenwärtigen Krise hat vieles beigetragen, unter anderen die gesellschaftliche Akzeptanz der Modedroge, ferner die wenig erfolgreiche Bekämpfung des Schmuggels, durch die mehr und preiswertes Kokain zu haben ist, sowie die Entwicklung von Crack (diese schneller wirksame Form wird geraucht, nicht geschnupft). Unsere Gesellschaft ist leider außerstande gewesen, die Kokainwelle einzudämmen.

Pharmakologische Hilfe vermag man Betroffenen bislang nicht zu bieten. Tatsächlich haben Jahrzehnte biomedizinischer Forschung noch keinen Wirkstoff hervorgebracht, mit dem sich entweder eine Überdosis des Psychostimulans oder die Abhängigkeit davon behandeln ließe. Deshalb verfolgen wir an der Columbia-Universität in New York seit einigen Jahren einen radikal neuen Ansatz: die Droge im Blut zu zerstören, ehe sie ins Gehirn gelangt (Bild 1).

Diese neue Strategie bot sich an, weil einem Eingreifen im Zentralnervensystem die Besonderheiten des Wirkmechanismus von Kokain entgegenstehen. Praktisch alle abhängig machenden Drogen stimulieren ein neuronales Belohnungssystem, das sich in den Vorfahren der Säugetiere vor mehr als 100 Millionen Jahren entwickelt hat. Dabei wird die sogenannte limbocorticale Region des Gehirns aktiviert, welche die fundamentalsten Gefühle und Verhaltensweisen kontrolliert. In vorbewußten Lebewesen entwickelten sich solche Belohnungssysteme für ganz verschiedene Verhaltensweisen von der Nahrungsaufnahme bis zur Paarung. Sie verbanden die Befriedigung von Bedürfnissen mit angenehmen Empfindungen, was das Lernen und Wiederholen der entsprechenden Handlungen förderte und so zweifellos kurz- oder langfristig einen Überlebensvorteil mit sich brachte. Die gleichen Strukturen existieren auch in unserem Gehirn und sind eine physiologische Grundlage für das subjektive Empfinden von Lust und Wohlbefinden; erregen Nervenbotenstoffe im Gehirn diese Schaltkreise, so fühlt man sich gut (Bild 2).

Auf der Verstärkung durch diesen Belohnungseffekt fußt auch Suchtverhalten. Jeder von Menschen nicht selten mißbrauchte Stoff – Alkohol, Nikotin, Barbiturate, Amphetamine, Heroin, Cannabis (Marihuana und Haschisch) oder Kokain – stimuliert irgendein Element des Belohnungssystems und dressiert sozusagen darauf, sich ihn wieder zuzuführen. Außerdem verändert sich bei fortgesetztem Konsum die Produktion von Nervenbotenstoffen, so daß ein Absetzen einer Droge, wenn erst einmal Abhängigkeit besteht, gefährliche oder höchst unangenehme körperliche und psychische Entzugssymptome auslösen kann. Menschen wie auch Tiere im Experiment nehmen jede Mühe auf sich, stellen die Befriedigung anderer Bedürfnisse völlig zurück oder erdulden sogar Schmerzen, nur um sich mit dem Stoff zu versorgen, von dem sie abhängig geworden sind (siehe Spektrum der Wissenschaft, Februar 1996, Seite 48).

Die Intensität der Verstärkung ist je nach Suchtmittel verschieden und steigt außerdem mit der Menge und Geschwindigkeit, mit der es in den Blutkreislauf und in das Gehirn übertritt (Bild 3). Einspritzen in eine Vene hat deshalb im typischen Fall die durchschlagendste Wirkung. Bei Substanzen jedoch, die sich – wie etwa Kokain in der Crack-Form – durch Erhitzen verdampfen lassen, bringt Rauchen genauso effizient die begehrten Empfindungen hervor. Kokain, vor allem wenn injiziert oder eben als Crack geraucht, hat unter den verbreiteten Drogen das höchste suchterzeugende Potential.


Das Problem

Im Belohnungssystem läßt Kokain gewissermaßen den Aus-Knopf an Schaltstellen zwischen Nervenzellen klemmen (Bild 2 rechts). An solchen als Synapsen bezeichneten Verknüpfungspunkten haben Neuronen fast auf Tuchfühlung Kontakt miteinander; den schmalen Spalt zwischen ihnen überbrückt ein Neurotransmitter – ein Nervenbotenstoff, der an der Senderseite ausgeschüttet wird, wenn Nervenimpulse (elektrische Signale) einlaufen. An der Empfängerseite trifft er auf passende molekulare Antennen, Rezeptoren genannt, die das Empfängerneuron ansprechen lassen. Eine überschießende Signalwirkung wird verhindert, indem das Senderneuron seine Transmittermoleküle aktiv wieder aus dem Spalt aufnimmt. Kokain beeinträchtigt dieses Rückholsystem für den Neurotransmitter Dopamin, der insbesondere auch an den Synapsen im Belohnungsschaltkreis ausgeschüttet wird: Es blockiert Transportproteine, die ihn wieder ins Zellinnere befördern. In Gegenwart der Droge verbleibt deshalb zuviel Dopamin im synaptischen Spalt und stimuliert das Belohnungssystem über Gebühr, was den neuerlichen Gebrauch fördert.

Dies ist ein anderer Wirkmechanismus als bei Opiaten: Heroin – ein Narkotikum, das Hochgefühl erzeugt – heftet sich an einen Rezeptor für körpereigene, als Transmitter dienende Opiate und stimuliert somit Belohnungsbahnen direkt. Kokain regt zwar die gleichen Schaltkreise an, aber eben indirekt, indem es die Wirkung eines bereits ausgeschütteten Neurotransmitters verlängert. Und das macht ein Eingreifen schwierig. So läßt sich Heroin durch chemisch ähnliche, aber unwirksame Verbindungen (wie Naltrexon), die seinen Rezeptor besetzen, gewissermaßen aussperren oder von dort verdrängen (siehe Spektrum der Wissenschaft, Mai 1991, Seite 90). Jede Substanz aber, die den Zugang von Kokain zu seinem Zielmolekül – dem Dopamin-Transporter – unterbindet, beeinträchtigt höchstwahrscheinlich zugleich dessen Fähigkeit, Dopamin aus dem synaptischen Spalt zu entfernen. Damit hätte sie weitgehend denselben Effekt wie die Droge selbst. Erkenntnisse der letzten Jahre, wonach Dopamin und Kokain in etwas unterschiedlicher Weise mit dem Transporter interagieren, lassen zwar hoffen, daß irgendwann doch noch ein brauchbarer Kokain-Blocker gefunden wird, haben aber trotz intensiver Bemühungen bisher keine praktisch verwertbaren Ergebnisse gebracht.

Vor mehreren Jahren erwogen meine Kollegen und ich deshalb die Alternative, bereits die Zufuhr von Kokain zum Gehirn zu unterbinden. Wie auch immer ein Konsument sich die Droge verabreicht, stets gelangt sie letztlich über die Blutbahn zum Wirkort. Als natürliche Abfangjäger sind Antikörper die nächstliegende Wahl: Immun-Moleküle, die der Organismus gegen eine Vielzahl von Stoffen zu bilden vermag und die sich selektiv an ihr Zielobjekt heften. Bei unseren Recherchen stießen wir auf einen aufregenden, fast vergessenen Bericht aus dem Jahre 1974; Charles R. Schuster, jetzt an der Wayne State University in Detroit, hatte Affen mit einem Heroin-Analogon aktiv immunisiert, also ihr Abwehrsystem zur Bildung von Antikörper angeregt, welche die Wirkung der Droge deutlich abzuschwächen vermochten.

Leider verschwanden die Antikörper schnell aus dem Blut, sobald sie mit dem Heroin Komplexe bildeten, wie es ihre Aufgabe war; denn der Körper eliminiert solche Komplexe. Da Kokain-Abhängige sich innerhalb kurzer Zeit mehrere Dosen zu verabreichen pflegen, war uns klar, daß ein praxisgerechter Antikörper die Droge beseitigen müßte, ohne selbst inaktiviert oder eliminiert zu werden. Außerdem kann ein Kokain-Molekül das 250fache seines eigenen Gewichts an Antikörpern binden – schon ein Schub von vielleicht 100 Milligramm wäre daher mehr, als jede realistische Menge eines typischen zirkulierenden Antikörpers zu neutralisieren vermöchte (dennoch wird auch dieser Ansatz weiterverfolgt).

Zum Zeitpunkt unserer Überlegungen boten Ergebnisse aus einem anderen Forschungsfeld glücklicherweise gerade die praktische Lösung dieses Problems. In den späten achtziger Jahren hatten Richard A. Lerner am Scripps-Forschungsinstitut in La Jolla (Kalifornien) und Stephen J. Benkovic an der Staatsuni-versität von Pennsylvania in University Park unabhängig von Peter G. Schultz an der Universität von Kalifornien in Berkeley mit einem Trick Antikörper hergestellt, die ausgewählte Moleküle binden und zugleich – ähnlich einem Enzym, also einem Biokatalysator – deren Spaltung begünstigen (siehe Spektrum der Wissenschaft, Mai 1988, Seite 88). Anschließend entläßt ein solcher katalytischer Antikörper die Produkte und ist bereit für einen neuerlichen Zyklus. Bei besonders hoher katalytischer Aktivität bringen es Abzyme – eine Zusammenziehung von englisch antibody und enzyme – auf einige Dutzend solcher Reaktionen pro Sekunde. Somit könnte eine geringe Menge davon ein großes Quantum Droge inaktivieren.

Kokain schien ein optimaler Kandidat für unseren Ansatz zu sein – unter anderem deshalb, weil es sich durch eine einfache Spaltreaktion in zwei inaktive Bruchstücke zerlegen läßt (Bild 4). Diese Spaltung führt auch ein normales Enzym im menschlichen Blut aus, allerdings zu langsam, um das für die Abhängigkeit verantwortliche Hochgefühl zu verhindern. Heroin geht dagegen durch Spaltung im Körper in Morphin über, so daß bei unserem Ansatz nur ein Suchtmittel gegen ein anderes ausgetauscht würde.

Kokain gehört zu einer Klasse von Verbindungen, die man als Ester bezeichnet. Mehr als 40 verschiedene chemische Reaktionen lassen sich inzwischen mit geeigneten Antikörpern katalysieren, aber die erzielten Geschwindigkeiten unterscheiden sich erheblich und sind oft gering. Bestimmte Antikörper allerdings, die Ester spalten, sind fast so wirksam wie die natürlichen Enzyme, die Esterasen. Deshalb hatten wir berechtigte Hoffnungen, katalytische Antikörper gegen Kokain könnten schnell genug arbeiten, um das in Süchtigen anflutende Kokain großenteils seiner Wirkung zu berauben und so den Kreislauf der Verstärkung, der die Abhängigkeit aufrecht erhält, zu durchbrechen.

Einen Beleg für die Richtigkeit des Konzeptes lieferte zudem ein aufschlußreiches Experiment mit natürlichem Kokain und seinem biologisch inaktiven Spiegelbild, dem (+)-Kokain. Beide Verbindungen haben die gleiche Zusammensetzung, unterscheiden sich aber in ihrer Struktur wie die rechte von der linken Hand. Wurden sie beide einem Affen injiziert, so erreichte nur die natürliche Form das Gehirn. Wie sich herausstellte, liegt dies daran, daß das körpereigene Enzym die spiegelbildliche Form ebenfalls spaltet – sogar 2000fach schneller. Die Halbwertszeit von (+)-Kokain im Blut beträgt nur fünf Sekunden (danach ist jeweils die Hälfte der Menge abgebaut). Ein Enzym, das natürliches Kokain genauso effizient zerlegen könnte, würde ein Schnupfen oder Rauchen weitgehend wirkungslos machen.


Der Knackpunkt

Zum Erzeugen von Antikörpern gegen eine Substanz injiziert man diese normalerweise Labortieren, deren Immunsystem dadurch zur Produktion der Abwehrmoleküle angeregt wird. Diese lassen sich dann mit bekannten Verfahren isolieren und schließlich in Zellkultur rein und in großen Mengen herstellen.

Anders als bei einem neutralisierenden Antikörper sind die Falten, Taschen und aktiven Zentren eines Abzyms allerdings nicht auf die normale Struktur des Zielmoleküls zugeschnitten, sondern auf den sogenannten Übergangszustand: eine labile Konstellation, die das Reaktionssystem quasi auf halbem Wege zwischen Ausgangs- und Endzustand annimmt (Bild 4 Mitte). Sie entspricht, wenn man eine chemische Umsetzung mit dem Überqueren eines Gebirges vergleicht, gewissermaßen der Paßhöhe. Indem der Antikörper das Erreichen dieses Zustandes erleichtert und ihn stabilisiert, macht er die Reaktion wahrscheinlicher. Die Kunst, stabile Analoga für labile Übergangszustände zu entwerfen, ist eine Mischung aus Theorie und Praxis. Trotz größter forscherischer Anstrengungen versagen immer wieder aussichtsreiche Konstrukte: Die gebildeten Antikörper sind nicht katalytisch aktiv.

Wir wollten eine im Übergangszustand vorhandene Atomgruppe durch eine bestimmte andere ersetzen, die dem Analogon die Labilität nehmen und ihm dennoch die normale Übergangsarchitektur erhalten sollte. Doch alle bekannten Synthesemethoden versagten, so daß wir für diese spezielle Verbindung ein neues Verfahren entwickeln mußten. Das fertige Imitat wurde dann mit einem Trägerprotein gekoppelt, damit es eine spezifische Immunantwort hervorrufen würde. Kleine Moleküle wie Kokain regen nämlich im allgemeinen nicht selbst die Bildung von Antikörpern an – deshalb produziert unser Körper zum Beispiel gewöhnlich keine Abwehrstoffe gegen Arzneimittel wie Aspirin.

Als nächstes immunisierten wir Mäuse mit unserer Verbindung. Aus den Tieren isolierten wir Immunzellen, die Antikörper gegen das Analogon produzierten, und diese erwiesen sich bei zwei Linien tatsächlich als katalytisch aktiv: Sie banden Kokain, spalteten es und wiederholten nach dem Entlassen der inaktiven Produkte den Zyklus. Es waren die ersten künstlichen Enzyme zum Abbau von Kokain. Seither haben wir zwei weitere Analoga des Übergangszustands synthetisiert und mittlerweile neun verschiedene Abzyme isoliert. Jedes Molekül unseres bislang wirksamsten Antikörpers kann mehr als zwei Moleküle Kokain pro Minute abbauen.

Obwohl dies für erste Tierversuche ausreicht, werden wir für die Anwendung beim Menschen höchstwahrscheinlich eine aktivere Version benötigen. Das Blut eines Süchtigen müßte 10 Gramm oder mehr unseres derzeit besten Abzyms enthalten, um eine 100-Milligramm-Dosis geschnupften Kokains unschädlich zu machen. Könnten wir die Rate auf zwei Spaltreaktionen pro Sekunde steigern, würden 500 Milligramm Antikörper (eine leicht injizierbare Menge) ausreichen. Angesichts der Tatsache, daß es einige katalytische Antikörper für andere Zwecke auf mehr als 40 Umsetzungen pro Sekunde bringen, erscheint dieses Ziel nicht unrealistisch.

Zum Verbessern der enzymatischen Aktivität verfolgen wir einen dreigleisigen Ansatz. Erstens haben wir eine Strategie entwickelt, um modifizierte Analoga des Übergangszustands zu konstruieren, welche die Bildung hochaktiver Abzyme auslösen sollten; ein Antikörper, der unsere neuen Imitate bindet, wird das Kokainmolekül in seiner Gestalt derart verzerren, daß es fast von selbst zerfällt. Zweitens entwickeln wir gegenwärtig Screening-Methoden, die uns gestatten werden, Antikörper direkt auf ihre katalytische Aktivität hin zu selektieren statt zuerst auf eine feste Bindung an ein Analogon für den Übergangszustand. Drittens haben wir unsere Abzyme kloniert und dadurch reine Populationen eines jeden Typs erzeugt, so daß wir ihre Strukturen gezielt verändern können.

Selbst nach der Entwicklung eines wirkungsvollen katalytischen Antikörpers gegen Kokain sind weitere Hürden bis zu einer brauchbaren medikamentösen Behandlung zu überwinden. Süchtige kann man nicht direkt – aktiv – mit einem Analogon des Übergangszustands immunisieren, weil wahrscheinlich nur ein kleiner Anteil der verschiedenen Antikörper, die der Organismus dann dagegen produziert, katalytisch aktiv wäre. Um hohe schützende Konzentrationen im Blut sicherzustellen, wird man eine passive Immunisierung durchführen müssen – eine Übertragung ausreichender Mengen des wirksamen Abzyms selbst. Das Knowhow für die Produktion monoklonaler Antikörper als Medikament ist bei Pharmaherstellern im Prinzip bereits vorhanden.

Ein Abzym ließe sich zudem so konstruieren, daß es mindestens einige Wochen im Organismus überdauert – also ungefähr so lange wie natürliche menschliche Antikörper. Dies ist zur Vereinfachung der Behandlungsprogramme unerläßlich, weil eine Injektion dann einen Monat lang Kokain inaktivieren könnte. Diese Spanne würde ausreichen, um die schlimmsten psychischen Qualen des Entzugs (wie den unbezähmbaren Stoffhunger) abklingen zu lassen und eine herkömmliche Suchtbehandlung zu etablieren. Bisher nämlich setzt die Mehrzahl der Teilnehmer selbst während der Beratung und anderer gängiger Entwöhnungsmaßnahmen die Einnahme fort. Bei einer Blockade von Kokain würde ihnen das nicht viel nutzen.

Möglicherweise wirkt ein Kokainblocker selbst dann der Abhängigkeit entgegen, wenn er nicht alle Moleküle der Droge vom Gehirn des Süchtigen fernhält – einfach dadurch, daß er die Intensität des Hochgefühls dämpft. Der Rausch beim Rauchen einer hohen Dosis Crack würde vielleicht auf das weniger überwältigende Niveau reduziert, das beim Schnupfen einiger Milligramm Kokainpulvers entsteht. Und dieser Unterschied könnte ausreichen, um Abhängigen den Weg zum Ausstieg zu öffnen.

Literaturhinweise

- Anitbody-Catalized Degradation of Cocaine. Von D. W. Landry, K. Zhao, G. X.-Q. Yang, M. Glickman und T. M. Georgiadis in: Science, Band 259, Seiten 1899 bis 1901, 26. März 1993.

– Anti-Cocaine Catalytic Antibodies: A Synthetic Approach to Improved Antibody Diversity. Von G. Yang, J. Chun, H. Arakawa-Uramoto, X. Wang, M. A. Gawinowicz, K. Zhao und D. W. Landry in: Journal of the American Chemical Society, Band 118, Heft 25, Seiten 5881 bis 5890, 26. Juni 1996.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 4 / 1997, Seite 56
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH

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