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Wirkungsweise von Interferonen

Die einst hochgesteckten Erwartungen auf breiten therapeutischen Nutzen haben diese körpereigenen Abwehrstoffe zwar nicht erfüllt, doch gegen eine Reihe von Infektionskrankheiten und einige Formen von Krebs lassen sie sich einsetzen.

Im Jahre 1957 machten Alick Isaacs und Jean Lindenmann am britischen Nationalen Institut für Medizinische Forschung in London eine wegweisende Entdeckung. Sie fußte auf dem bereits viele Jahre bekannten Umstand der Virus-Interferenz: Wenn Zellen eines lebenden Tieres oder einer Kultur von einer Virusart befallen waren, konnten andere, nicht verwandte Arten sich nicht ohne weiteres gleichzeitig darin vermehren. Ein funktionstüchtiges Immunsystem vermag zwar spätere, neuerliche Infektionen des gleichen Virus abzuwehren – aber wie erwerben Zellen im Körper oder gar in Kultur sofort eine Resistenz gegenüber nicht verwandten Viren?

Wie die beiden Forscher damals nachwiesen, ist dafür ein Stoff verantwortlich, den die infizierten Zellen selbst ausschieden. Isaacs und Lindenmann nannten ihn Interferon. Wie sie zudem erkannten, wirkte das Protein nicht direkt auf Viren, sondern regte die befallenen Zellen wie auch ihre Nachbarn dazu an, weitere Proteine zu bilden, die virale Erreger an der Vermehrung hinderten.

Viele Wissenschaftler haben sich seitdem mit Interferon befaßt und überraschende Entdeckungen gemacht – etwa die, daß es in mehreren Formen vorkommt, die alle bis zu einem gewissen Grade den viralen Infektionsprozeß behindern. Ferner entpuppten sich diese Moleküle als Mitglieder der immer noch wachsenden Überfamilie der Cytokine. Unter diesem 1974 eingeführten Begriff werden kleinere Proteine wie Interleukine, Monokine und andere Faktoren zusammengefaßt, die Signale lokal von einer Zelle zur anderen übermitteln.

Außerdem sind Interferone insgesamt vielseitiger und auch gesundheitlich bedeutsamer als ursprünglich gedacht. So beeinflussen sie die Aktivität praktisch jedweder Komponente des Immunsystems. Dadurch steigern sie die Abwehrkraft des Körpers gegen die meisten Krankheitserreger – gegen Bakterien und Parasiten genauso wie gegen Viren. Interferone können zudem die Differenzierung (Spezialisierung) bestimmter Zellen fördern oder beeinträchtigen. Und sie vermögen die Zellteilung zu hemmen, was zum Teil erklären mag, warum sie oft auch die Vermehrung von Krebszellen behindern. Schließlich hat sich jüngst gezeigt, daß eine bestimmte neue Sorte Interferon bei mehreren Tierarten für die Aufrechterhaltung einer Schwangerschaft im frühen Stadium unerläßlich ist.

Bei solchen beeindruckenden Eigenschaften nimmt es nicht wunder, daß Interferone schon früh eingehend auf einen möglichen therapeutischen Nutzen geprüft wurden. Zunächst versprach man sich von ihnen eine Art breit wirksame Wunderwaffe gegen Virusinfektionen und Krebserkrankungen – ein Mittel, das solche Leiden heilen würde, ohne gesunde Zellen zu schädigen. Doch wie es sich heute darstellt, waren diese Hoffnungen unrealistisch. Immerhin hat die amerikanische Arznei- und Lebensmittelbehörde Interferone zur Behandlung von sieben Krankheiten zugelassen, darunter chronische Virus-Hepatitis, Genitalwarzen (verursacht durch Papillomviren), Kaposi-Sarkom und – seit einem Jahr – für eine Form der Multiplen Sklerose. Ferner werden diese Proteine auf ihre Eignung gegen etliche weitere Erkrankungen untersucht, vornehmlich solche Krebsarten wie das Non-Hodgkin-Lymphom und das maligne Melanom.

Nicht minder wichtig ist die Aufklärung der Raumstruktur der Interferon-Moleküle sowie der wesentlichen Schritte, über die sie und ähnliche Proteine ihre schier unübersehbaren Wirkungen entfalten. Auch dabei ist man ein gutes Stück vorangekommen.

Letztlich sollten solche Erkenntnisse die Entwicklung noch wirksamerer, zugleich aber weniger toxischer Medikamente erlauben. Und von der Untersuchung der Interferone profitiert wiederum die zellbiologische Grundlagenforschung, weil dabei molekulare Wechselwirkungen erhellt werden, durch die andere Arten von Cytokinen die Aktivitäten von Zellen regulieren.


Klassen und Typen

Die meisten Interferone ordnet man jeweils einer von drei Klassen zu: Alpha, Beta oder Gamma (siehe Kasten auf Seite 80). Ursprünglich wurden sie hauptsächlich nach ihrer Affinität zu bestimmten Antikörpern und nach ihrer Säurestabilität unterteilt; inzwischen ist das Leitmerkmal ihre Aminosäuresequenz. Die Alpha-Klasse ist mit mehr als zwanzig Mitgliedern die größte und variabelste. Dagegen hat man bisher nur ein Beta- und ein Gamma-Interferon schlüssig identifiziert. Außerdem sind noch zwei weitere Klassen hinzugekommen – Omega und Tau; diese Proteine ähneln stark den Alpha-Formen, sind aber etwas größer.

Alpha- und Beta-Interferone haben strukturell wie funktionell viel mehr miteinander als mit Gamma-Interferon gemein. Deshalb bezeichnet man beide (zusammen mit den alpha-ähnlichen Omega- und Tau-Molekülen) oft als Typ-I-Interferone. Das Gamma-Interferon dagegen steht für sich – als einziger Vertreter des Typs II. Es stimmt in erster Linie die Abwehrmanöver des Immunsystems aufeinander ab, während der Typ I in der Regel besser eine virale Resistenz in Zellen induzieren kann.

Das ist nicht der einzige Unterschied. So können eigentlich alle virusbefallenen Zellen irgendeines der Typ-I-Interferone bilden, gewöhnlich eines aus der Alpha-Familie. Gamma-Interferon hingegen setzen lediglich gewisse Immunzellen frei: T-Lymphocyten und Natürliche Killerzellen (daher auch die Bezeichnung Immun-Interferon). Dies tun sie aber nur, wenn sie auf Viren, Bakterien oder Parasiten in anderen Zellen oder auf Krebszellen im Körper aufmerksam werden, nicht jedoch, wenn sie selbst infiziert sind. (Sogenannte Super-Antigene, die das Immunsystem überstimulieren, sowie Mitogene – Substanzen, die Zellen zur Teilung anregen – können ebenfalls diese Ausschüttung auslösen.) Überdies heften sich die beiden Interferon-Typen an jeweils andere Rezeptoren auf den Zielzellen.

Wie aber befähigt diese Bindung dann die Zellen, Viren zu bekämpfen und weitere Aufgaben auszuführen? Diese grundlegende Frage beschäftigt Interferon-Forscher schon seit Jahrzehnten.

Seit langem ist bekannt, daß die Proteine mit ihrem Andocken Signalübertragungswege aktivieren. Das haben sie mit anderen Proteinen gemein, die Botschaften von Zelle zu Zelle übermitteln. Derartige Übertragungswege bestehen aus einer Kaskade von Reaktionen, die von dem jeweils besetzten Rezeptor ausgeht: Mit seinem durch die Zellmembran nach innen reichenden Abschnitt übermittelt er den Befehl an andere Moleküle, die ihn dann – oft noch über eine Kette weiterer intrazellulärer Zwischenglieder – den letztlich ausführenden Molekülen zuleiten.

Im Falle der Interferone werden die Zellen veranlaßt, bestimmte Gene abzulesen; die nach deren Bauanweisung hergestellten Proteine stören die virale Vermehrung oder entfalten andere Wirkungen. Was aber geschieht im einzelnen zwischen der Bindung an den Rezeptor und dem Ablesen der Gene? Viele der Zwischenschritte sind in letzter Zeit aufgeklärt worden, vor allem durch James E. Darnell jr. und seine Kollegen von der Rockefeller-Universität in New York sowie durch ein Team unter Leitung von Michael David und Andrew C. Larner von der amerikanischen Arznei- und Lebensmittelbehörde.


Ein direkter Draht

Das Interferon-Signal aktiviert, wie sich herausstellte, einen überraschend direkten Übertragungsweg – ganz im Gegensatz zu vielen anderen Signalstoffen wie etwa Adrenalin. Wenn diese Moleküle an ihren Rezeptor andocken, erhöht sich – oft nach Einschalten mehrerer Zwischenschritte – im Zellinneren der Gehalt an sogenannten sekundären Botenstoffen, die durch das Cytoplasma wandern können. Im typischen Falle sind das ringförmige (zyklische) Nucleotide wie cAMP sowie bestimmte Nebenprodukte des Abbaus von Phospholipiden in der Zellmembran. Sie setzen lange Kaskaden enzymatischer und anderer molekularer Wechselwirkungen in Gang, die schließlich in eine Änderung des Zellverhaltens münden.

Die Signalübertragungswege der Interferone beinhalten keine sekundären Botenstoffe. Statt dessen wird – und das ist eine weitere Besonderheit – eine erst im Jahre 1990 entdeckte Sorte von Enzymen aktiviert, die Janus-Kinasen. Sie gehören zu den Tyrosin-Kinasen, die dort, wo die Aminosäure Tyrosin in Proteinen vorkommt, eine Phosphatgruppe anhängen. (Eine derartige Phosphorylierung kann je nach Zielmolekül dieses aktivieren oder hemmen.) Benannt sind sie nach dem doppelgesichtigen römischen Gott Janus; denn sie haben gleich zwei Stellen zur Übertragung von Phosphatgruppen.

Die beiden Interferon-Typen unterscheiden sich geringfügig in ihren Signalübertragungswegen (Bild 2). Alle vom Typ I besetzen vermutlich den gleichen Rezeptor oder zumindest ähnliche. Die Bindung aktiviert, wie Darnells Forschungsgruppe 1992 nachwies, die Tyrosin-Kinase 2 (Tyk 2). Dieses Enzym ist offenbar an den intrazellulären Abschnitt des Rezeptors angeheftet. Zugleich wird, wie Ian M. Kerr von den Imperial Cancer Research Fund Laboratories in London anschließend feststellte, die Janus-Kinase 1 (JAK 1) aktiviert.

Diese Enzyme phosphorylieren offenbar – entweder getrennt oder gemeinsam – drei Proteine mit den Kürzeln Stat 113, 91 und 84. Die Buchstaben stehen für die englischen Begriffe signal transducer und activator of transcription und beziehen sich mithin auf die Eigenschaften: Diese Proteine fungieren sowohl als Signalüberträger wie als Aktivatoren der Transkription und somit direkt als Genaktivatoren; die beigeordnete Zahl steht für das Molekulargewicht in Kilodalton. (Stat 84 ist übrigens, wie sich herausstellte, im Grunde nur eine verkürzte Version von Stat 91.)

Nach Phosphorylierung ihrer Tyrosinreste lagern sich die drei Aktivatoren nun zusammen mit einem anderen, 48 Kilodalton großen Protein unverzüglich als Komplex an gewisse Gene im Zellkern an, und zwar an eine besondere Basensequenz im Bereich ihres Promotors; diese wird als interferon-stimuliertes Reaktionselement bezeichnet. Promotoren wirken wie eine Art Schalter, der den Beginn der Transkription kontrolliert. Die Gen-Ablesemaschinerie erstellt dann eine Abschrift (ein Transkript) in Form von Boten-Ribonucleinsäure (mRNA), die als Vorlage zum Bau des jeweils codierten Proteins dient.

Gamma-Interferon, der Typ II also, benötigt sogar noch weniger Transkriptionsfaktoren, um das Ablesen der von ihm zu aktivierenden Gene anzuregen. Dockt es an seinen Rezeptor an, werden zwei Janus-Kinasen aktiviert: wiederum JAK 1 sowie zusätzlich JAK 2, das an das Rezeptor-Molekül gebunden zu sein scheint. Beide Enzyme phosphorylieren ebenfalls das Stat-91-Protein, das sich daraufhin – vermutlich paarweise – mit einem anderen Protein vereint. Dieser Komplex nun heftet sich an Gene, deren Promotoren ein Reaktionselement enthalten, welches als Gamma-Interferon-Aktivierungsstelle bezeichnet wird.

In dem Maße, wie Wissenschaftler die einzelnen Schritte und Komponenten dieser Signalübertragungswege identifizierten, begannen sie auch zu untersuchen, ob ähnlich kurze Abfolgen molekularer Interaktionen die Wirkungen anderer Cytokine vermitteln. Das wurde durch eine Fülle neuerer Befunde bestätigt, unter anderem von dem Team um Darnell: Die Bindung verschiedener Cytokine an ihre jeweiligen Rezeptoren regt die Aktivierung von Janus-Kinasen sowie die Phophorylierung von Molekülen an, die mit den Stat-Proteinen verwandt sind. Die phosphorylierten Transkriptionsfaktoren heften sich an Gene, die ähnliche Reaktionselemente haben wie die durch Interferone aktivierten.

Somit scheint man mit der Erforschung der Interferone die grundlegenden Elemente eines bis dahin unbekannten Typus von Übertragungswegen aufgedeckt zu haben, über den Zellen besonders schnell und direkt auf viele der Signale reagieren, die aus ihrem Umfeld auf sie einwirken.


Strukturanalysen

Freilich gibt es noch immer Verständnislücken. So können verschiedene Alpha-Interferone einen jeweils etwas anderen Satz von Genen aktivieren. Aus dem bisherigen Erklärungsmodell der Signalübertragung ist nicht zu ersehen, wie verwandte Interferone unterschiedliche Effekte hervorrufen. Gerne wüßte man auch mehr darüber, wie die Anheftung an den jeweiligen Rezeptor vonstatten geht und was überhaupt anschließend geschieht, so daß Tyrosin-Kinasen aktiviert werden. Zumindest stellenweise hilft dabei die Analyse der Raumstruktur der Interferon-Moleküle weiter. Von zweien ist sie mittlerweile geklärt: Die des Mäuse-Beta-Interferons beschrieben 1990 Yukio Mitsui und seine Kollegen von der Universität für Technologie in Nagaoka (Japan), die des Human-Gamma-Interferons 1991 Charles E. Bugg und seine Kollegen von der Universität von Alabama in Birmingham. Beta-Interferon besteht wie alle Typ-I-Moleküle aus nur einer Kette von Aminosäuren. Die aktive Form von Gamma-Interferon ist dagegen ein Doppelmolekül aus zwei ineinandergreifenden identischen Ketten (Bild 1). Dabei liegt der Endbereich jeder Kette am Anfangsbereich der anderen. Aminosäureketten beginnen per Definition mit der Aminogruppe und enden mit der Carboxylgruppe (-COOH), man spricht daher auch von N- und C-Terminus. Zwischen Beta- und Gamma-Interferon bestehen aber auch gewisse Gemeinsamkeiten. Das Rückgrat ihrer Ketten ist abschnittsweise in Form sogenannter Alpha-Helices gewunden; zwischen diesen schraubigen Strukturen bildet es einfache Verbindungsschleifen. Mehr noch: Obwohl das eine Molekül ein Monomer, das andere ein Dimer ist, sehen im gefalteten Zustand bestimmte Teile ganz ähnlich aus. So ruht beim Beta-Interferon eine Helix der C-terminalen Region in einer Art Schale, geformt von zwei Helices und ihren Verbindungsschleifen in der N-terminalen Region; dieses Strukturmotiv fand sich auch beim Gamma-Interferon, nur schmiegt sich bei ihm der C-terminale Bereich des einen Moleküls in die N-terminale Region des anderen. Selbst bei Mitgliedern der Alpha-Klasse kehrt das Motiv wieder; das ergaben alsbald Computermodellierungen, die an vielen Laboratorien – auch bei einem von uns (Johnson) – durchgeführt wurden. Aus seinem verbreiteten Vorkommen ist zu schließen, daß das Motiv für die Funktion der Interferone unentbehrlich ist – vielleicht ermöglicht es ihnen, sich an ihren jeweiligen Rezeptor anzulagern. Die Arbeitsgruppe um Johnson an der Universität von Florida in Gainesville hat diese Hypothese getestet. Sie verwendete dazu synthetisch hergestellte kurze Aminosäureketten, welche die N- und C-terminalen Regionen des Gamma-Interferons von Mäusen imitierten. Tatsächlich banden sich diese Peptide an freie Moleküle des Gamma-Rezeptors; zumindest die N-terminale Region dürfte den Indizien nach dicht am Zentrum des extrazellulären Teils des Rezeptors andocken. Hier vermuten auch Gianni Garotta und seine Kollegen bei der Firma Hoffmann-La Roche in Basel aufgrund ihrer eigenen Befunde die Andockstelle. Wie sie ferner entdeckt haben, lagert sich das Gamma-Dimer – mit seinen zwei verschachtelten N- und C-terminalen Domänen – wahrscheinlich an zwei Rezeptoren gleichzeitig an. Doch auf welche Weise bewirkt die Bindung an den extrazellulären Teil eines Interferon-Rezeptors die Aktivierung von Tyrosin-Kinase innerhalb der Zelle? Verschiedene Indizien deuten auf eine mögliche Antwort – und eine neue Überraschung – hin. So haben zwei von uns (Johnson und Szente) kürzlich festgestellt, daß sich die C-terminale Domäne von Gamma-Interferon an einen Teil des freien Rezeptors zu binden vermag, der sonst ins Cytoplasma ragt. Man sollte meinen, das ginge nur im Reagenzglas, nicht aber bei intakten Zellen, weil deren Plasmamembran den nach innen ragenden Teil des Rezeptors vor dem Kontakt mit allem schützt, was sich außerhalb befindet. Als plausibel erscheint jedoch eine solche Bindung im Lichte weiterer Befunde. Die Stelle, an die sich die C-terminale Region des Gamma-Moleküls heftet, ähnelt nämlich einem intrazellulären Bereich von Rezeptoren für Erythropoietin und einen Wachstumsfaktor, zwei weitere Cytokine. Genau dort hängt die Kinase JAK 2, wenn diese Rezeptoren nicht aktiv sind. All dies fügt sich gut zusammen, wenn man sich vergegenwärtigt, daß Interferone wie etliche andere Signalproteine, die für die Kommunikation zwischen Zellen sorgen, nach dem Andocken samt ihren Rezeptoren ins Zellinnere verfrachtet werden. Im Normalfall werden solche Signalproteine und ihre Rezeptoren dann bald, ohne daß sie weiter miteinander reagieren, zerlegt; teilweise schafft die Zelle Rezeptoren zur Wiederverwendung an ihre Oberfläche zurück. Im Falle von Gamma-Interferon scheint jedoch die Annahme gerechtfertigt, daß zumindest eine seiner C-terminalen Domänen bald nach der Einschleusung Kontakt zu der Bindungsstelle am Rezeptor aufnimmt, die zuvor unter der Zellmembran verborgen lag. Dabei könnte sie durchaus JAK 2 verdrängen; das freie Enzym hätte dann die Möglichkeit, eine für seine Aktivierung nötige Phosphatgruppe aufzunehmen (Bild 3). Eine ähnliche Folge von Ereignissen mag auch den Typ-I-Interferonen die Signalübertragung gestatten.

Antivirale Effekte

Wie auch immer die Übertragungskaskade gestartet wird – sie resultiert in der Produktion schützender Proteine. Mehr als 30 hat man inzwischen identifiziert; viele davon spielen eine Schlüsselrolle bei der Verhinderung der viralen Replikation. Sogar über ihre Wirkungsweise hat man schon etliches in Erfahrung gebracht.

Beispielsweise setzt die eIF-2-Alpha-Proteinkinase – eines der bestuntersuchten Moleküle dieser Kategorie – an den Ribosomen an. Viren mißbrauchen diese zelleigenen Proteinfabriken zu ihrer eigenen Vermehrung; denn dort wird nach der Anweisung jeglicher Boten-RNA – gleich ob viraler oder zellulärer Herkunft – die Aminosäurekette eines Proteins zusammengebaut. Voraussetzung ist eine korrekte Montage der Ribosomen selbst: Dazu vereinigen sich verschiedene Moleküle an der Boten-RNA zur kleineren der beiden Untereinheiten, dann erst kommt die größere Untereinheit hinzu.

Alle drei Interferon-Arten können die Herstellung der eIF-2-Alpha-Proteinkinase ankurbeln. Nach Aktivierung phosphoryliert das Enzym einen der Bausteine für die kleinere ribosomale Untereinheit (den eukaryontischen Initiationsfaktor 2). Infolgedessen stockt der weitere Zusammenbau der Untereinheit und damit letztlich die Proteinsynthese. Die neu hergestellte Kinase wird aber lediglich aktiv, wenn sie auf doppelsträngige RNA trifft, und die kommt in Zellen nur bei der Vermehrung gewisser Viren vor. Deshalb blockiert das Enzym allein die Proteinsynthese infizierter, nicht aber die gesunder Zellen.

Zu einer anderen Gruppe von Proteinen, deren Bildung durch alle drei Interferon-Arten angeregt wird, gehört die Familie der 2',5'-Oligo-A-Synthetasen. Auch diese Enzyme behindern die Produktion viraler Proteine. Allerdings aktivieren sie letztlich Enzyme, die wahllos Boten-RNAs abbauen, bevor diese in Protein übersetzt werden können.


Anti-Tumor-Effekte

Die durch Interferone induzierten Proteine sind insgesamt so vielfältig, daß sie eine ganze Reihe von Viren an der Vermehrung hindern können. Möglicherweise sind unter jenen, die in die Proteinsynthese eingreifen, einige zugleich mitverantwortlich dafür, daß Interferone auch das Wachstum bestimmter Tumoren in Kultur und im Körper verlangsamen. Denn wie Viren müssen Zellen – auch entartete – neue Proteine bilden, um sich zu vermehren.

Überdies haben Untersuchungen seit den siebziger Jahren die außerordentliche Bandbreite immunologischer Interferon-Wirkungen aufgezeigt, und eine der vielversprechendsten Entdeckungen war, daß alle Interferone die Zerstörung von Tumorzellen durch Natürliche Killerzellen verstärken. Das erkannten unabhängig voneinander Forschergruppen um Ronald B. Herberman und Julie Y. Djeu vom amerikanischen Nationalen Krebsinstitut in Bethesda (Maryland), Ion Gresser vom Pasteur-Institut in Paris und Giorgio Trincheri vom Wistar-Institut in Philadelphia (Pennsylvanien).

Alpha-Interferon wird inzwischen routinemäßig zur Behandlung von zwei Krebsarten eingesetzt. Tests an Patienten, die an verschiedenen anderen Krebsformen leiden, laufen derzeit für alle drei Hauptarten von Interferonen (Bild 4). Da aber Alpha-Interferon und in geringerem Maße auch Beta- und Gamma-Interferon starke Nebenwirkungen hervorrufen können, lassen sie sich nur in begrenzter Dosis verabreichen. So können sie grippeähnliche Symptome wie Fieber und Müdigkeit verursachen sowie die Produktion von Blutzellen im Knochenmark drosseln. Gegenmaßnahmen werden derzeit untersucht.

Noch bevor sich das Anti-Tumor-Potential der Interferone abzeichnete, hatte man zu ermitteln begonnen, auf welche verschiedenen Weisen sie die Verteidigungsaktivitäten des Immunsystems regulieren. In den frühen siebziger Jahren zeigten Gresser in Paris sowie unabhängig davon ich (Johnson) während meiner Tätigkeit bei einem Department der amerikanischen Lebens- und Arzneimittelbehörde in Cincinnati (Ohio) gemeinsam mit Samuel Baron von den Nationalen Gesundheitsinstituten, daß Interferone die Aktivität von B-Lymphocyten zu beeinflussen vermögen. Diese weißen Blutzellen schütten Antikörper aus, wenn sie mit ihren spezifischen Oberflächenrezeptoren Fremdstrukturen (Antigene) – beispielsweise Moleküle auf Krankheitserregern oder Giftstoffe – erkannt haben. Die Antikörper können Eindringlinge direkt neutralisieren oder sie als zu zerstörendes Objekt markieren.

Hatten B-Zellen noch keine Antikörper hergestellt, hemmten Typ-I-Interferone deren Produktion; waren die Zellen jedoch schon dabei, wurde sie noch verstärkt. Wie Folgestudien von Johnsons Gruppe in Florida ergaben, vermag Gamma-Interferon, also Typ II, auch die Aktivitäten von T-Lymphocyten zu regulieren, und zwar derjenigen, die zur Untergruppe der sogenannten Suppressor-CD8-Zellen gehören. Nach Stimulation durch Gamma-Interferon hemmen die-se Lymphocyten die Antikörper-Bildung der B-Zellen. Sie verlangsamen außerdem die Herstellung bestimmter Cytokine durch andere Zellen.

Das immunologische Repertoire

Verschiedene Entdeckungen in den achtziger Jahren enthüllten dann einen der Hauptwege, über den Gamma-Interferon die Immunantwort verstärkt. So wiesen verschiedene Labors – darunter meines (Johnsons) – nach, daß Makrophagen für viele ihrer Funktionen Gamma-Interferon brauchen. Diese großen Freßzellen verschlingen Mikroorganismen und bauen geschädigte oder als fremd erkannte Zellen ab. Außerdem stimulieren sie andere Zellen des Immunsystems.

Gamma-Interferon kann Makrophagen veranlassen, entartete oder von irgendwelchen Erregern befallene Zellen abzutöten sowie Krankheitserreger zu zerstören, die sie selbst besiedelt haben. Ferner regt es Makrophagen zur Produktion von sogenannten MHC-Molekülen der Klasse II an (nach englisch major histocompatibility complex – Haupt- Gewebeverträglichkeitskomplex). Diese Moleküle dienen ihnen gleichsam als Präsentierteller, auf denen sie Proteinfragmente der in ihnen abgebauten Mikroben den CD4-T-Zellen darbieten. Diese weitere Sorte Lymphocyten vermag Fremd-Antigene erst zu erkennen, wenn Bruchstücke davon mit MHC-Molekülen der Klasse II verbunden sind. Paßt das Antigen zu ihrem Rezeptor, vermehren sie sich und setzen Stoffe frei, die wieder anderen Immunzellen bei der Infektionsabwehr helfen.

Aus diesen und anderen Befunden erwächst zunehmend die Vorstellung, daß Gamma-Interferon, das vor allem als Reaktion auf zelluläre Infektionen und Tumoren gebildet wird, als eine Art immunstrategische Ordonnanz fungiert: Das Protein hilft, die zellvermittelten Abwehrkräfte zu aktivieren – Makrophagen, verschiedene Sorten von T-Lymphocyten und andere Zellen, die auf infizierte Zellen im Körper ansprechen; gleichzeitig könnte es die antikörper-vermittelte Abwehr zügeln; Antikörper eignen sich besser zur Bekämpfung von Krankheitserregern, die sich außerhalb von Zellen ansiedeln.


Weitere Facetten

Das Wirkungsspektrum der Interferone ist jedoch noch breiter und geht sogar über die Krankheitsabwehr hinaus. Untersuchungen an Zellkulturen zufolge vermögen sie die Differenzierung bestimmter Zelltypen wie der Fibroblasten zu regulieren.

Diese Bildungszellen des Bindegewebes synthetisieren normalerweise das Faserprotein Kollagen, einen Hauptbestandteil des Bindegewebes. In Kultur und in Gegenwart von Glucose (Traubenzucker) und bestimmten Hormonen wie Insulin kann man gewisse Fibroblasten dazu bringen, sich in Fettzellen umzuwandeln.

Diese Differenzierung läßt sich, wie die Teams von Livia Cioé am Wistar-Institut in Philadelphia und Sidney E. Grossberg am Medical College von Wisconsin in Milwaukee festgestellt haben, durch Interferone vom Typ I blockieren. Somit stellt sich die interessante, aber noch unbeantwortete Frage, ob auch Gamma-Interferon einen Einfluß auf den Fettanteil des Körpers hat.

Erst jüngst tat sich eine weitere Facette der Interferone auf. Bei weiblichen Säugern bildet sich nach dem Eisprung die bläschenartige Struktur, in der das Ei bis dahin reifte, zum Gelbkörper um, der das schwangerschaftserhaltende Hormon Progesteron absondert (bleibt das Ei unbefruchtet, bildet er sich zurück). Beim Menschen verhindert das Hormon Choriogonadotropin, das von der entstehenden Plazenta gebildet wird, den vorzeitigen Abbau des Gelbkörpers. Bei vielen Haustieren wie Rindern, Schafen und Ziegen scheidet dazu der Trophoblast, die äußere Nährschicht um den Keim, beträchtliche Mengen eines anderen schützenden Stoffs aus, Trophoblastin genannt. Das des Schafes hat einer von uns (Bazer) 1982 isoliert.

Die Aminosäuresequenz bestimmt haben schließlich 1993 Kazuhiko Imakawa von der Universität von Kansas in Lawrence sowie R. Michael Roberts und seine Kollegen von der Universität von Missouri in Columbia und dem Unternehmen Upjohn. Verblüffenderweise ähnelte sie stark der von Alpha-Interferon; außerdem band sich das Protein an denselben Rezeptor. Beide Befunde zusammen legten nahe, daß Trophoblastin ein Interferon ist. Hat es also auch eine antivirale Wirkung?

Wie Carol H. Pontzer von der Universität von Florida gemeinsam mit Bazer und Johnson zeigen konnte, hemmt es die Virusvermehrung genauso wirksam wie jedes bekannte Interferon. Deshalb wird es jetzt auch als solches eingestuft und mit dem griechischen Buchstaben Tau (für Trophoblast) bezeichnet. Ein Tau-Interferon kommt ebenfalls beim Menschen vor, doch ist seine Rolle dort noch nicht geklärt.

Weitere Untersuchungen haben ergeben, daß dieses Interferon die Reverse Transkriptase in Zellen hemmt, welche von dem Human-Immunschwäche-Virus (HIV) befallen sind (der AIDS-Erreger produziert das Enzym, um sein als RNA vorliegendes Erbgut in eine DNA umzuschreiben). Außerdem blockiert es die Teilung von Tumorzellen in Kultur und wirkt auch am Tier (Bild 5).

Vielversprechende Laborergebnisse lassen sich zwar nicht unbedingt in Erfolge der klinischen Praxis umsetzen, doch regen sie zumindest dazu an, über neue therapeutische Möglichkeiten nachzudenken. Die nächst den Wirkungen medizinisch interessanteste Eigenschaft von Tau-Interferon ist wohl seine geringe Toxizität: In einer Dosierung, bei der andere Interferone kultivierte Zellen schädigen können, scheint es für sie noch harmlos zu sein. Vielleicht bietet die menschliche Form des Proteins eines Tages eine sicherere, aber noch wirksame Alternative zu den anderen Interferonen. Dieser Befunde wegen hat die Pepgen Corporation (bei der Johnson Berater ist) die Rechte für die Weiterentwicklung von Tau-Interferon als Medikament erworben.


Anwendungsbereiche

Obwohl ihre Einsatzmöglichkeiten gegenwärtig beschränkt sind, haben sich injizierbare Interferone schon jetzt als Medikamente bewährt. Mit weiteren Forschungsfortschritten dürfte sich ihr Anwendungsgebiet vergrößern.

Alpha-Interferon ist das mit dem bisher breitesten Einsatzbereich. Im Jahre 1986 wurde es als erster Wirkstoff dieser Gruppe von der amerikanischen Lebens- und Arzneimittelbehörde zugelassen: zur Behandlung der Haarzell-Leukämie, eines seltenen Blutkrebses. In geringen Dosen bewirkt es eine signifikante Rückbildung bei etwa 90 Prozent der Patienten. Allerdings muß die Behandlung auf Dauer fortgesetzt werden, um Rückfälle zu vermeiden.

Seit 1988 ist Alpha-Interferon in den USA auch gegen ein weitaus verbreiteteres Leiden zugelassen: Genitalwarzen, die sich infolge einer Infektion mit dem Papillomvirus bilden (der Erreger wird durch Geschlechtsverkehr übertragen). Nach Injektion direkt in eine Warze oder unter die umgebende Haut verschwinden solche Wucherungen bei immerhin 70 Prozent aller Patienten, bei denen andere Therapien versagt haben. Anders als bei der Abtragung der Warzen nach Gewebezerstörung durch hochgradige Kälte (Kryochirurgie) oder bei operativer Entfernung bleiben keine Narben.

Noch im selben Jahr wurde Alpha-Interferon in den USA als Medikament gegen eine zweite Krebsform zugelassen, das Kaposi-Sarkom. Einst bei jungen Leuten selten, ist es inzwischen bei HIV-Infizierten eine häufige Erscheinung. Allerdings geben etwa 30 Prozent der Betroffenen die Behandlung auf, weil die nötigen hohen Dosen starke Nebenwirkungen haben. Jedoch gibt es gewisse Indizien, wonach eine Kombination mit Zidovudin (auch bekannt als AZT) – oder einem anderen Nucleosid-Analogon, mit dem HIV selbst bekämpft wird – die Wirkung verstärkt. Vielleicht macht dieser synergistische Effekt hohe Dosen von Alpha-Interferon unnötig.

Patienten, die an Virus-Hepatitis leiden, haben ebenfalls von Alpha-Interferon profitiert. Bevor es 1991 zur Behandlung von chronischer Hepatitis C zugelassen wurde, gab es keine verläßliche Therapie dieser ansteckenden viralen Infektion der Leber. Jetzt können nach sechsmonatiger Behandlung die Symptome verschwinden; längerfristige Gaben sollen Rückfällen vorbeugen. Ein Jahr später wurde Alpha-Interferon auch zum ersten zugelassenen Medikament gegen chronische Hepatitis B, an der weltweit mehr als 300 Millionen Menschen leiden. Unbehandelt kann die Erkrankung sich zur Zirrhose und zu Leberkrebs weiterentwickeln.

Beta-Interferon gehört seit 1993 als jüngstes Mitglied seiner Klasse zum medizinischen Arsenal. Im Rahmen des beschleunigten Zulassungsprogramms in den USA darf es gegen die schubweise wiederkehrende Form der Multiplen Sklerose eingesetzt werden.

Bei dieser Autoimmunerkrankung gehen Makrophagen sowie T- und B-Zellen gegen die schützende Myelinscheide vor, die Nervenfasern im Zentralnervensystem umhüllt. Zahlreiche Ausfälle sind die Folge, darunter Sensibilitätsstörungen, spastische Lähmungen und schließlich Demenz. Wie Beta-Interferon nun im einzelnen die Symptome lindert, ist zwar noch unklar, doch hilft es wahrscheinlich direkt oder indirekt durch Unterdrückung von Abwehrzellen. Auf jeden Fall flackert bei vielen Patienten die Krankheit dann seltener wieder auf.

Mit Gamma-Interferon schließlich wird die progressive septische Granulomatose bekämpft, eine Erbkrankheit, bei der kleine Freßzellen – die Granulocyten – Bakterien zwar verschlingen, aber nicht abtöten können. Die Folge sind schwere, immer wiederkehrende Infektionen in vielen Teilen des Körpers wie Haut, Leber, Lymphknoten, Lunge und Knochen. Das seit 1990 für diese Anwendung zugelassene Interferon wird vorbeugend, oft gemeinsam mit Antibiotika, verabreicht. Seine Wirksamkeit beruht vermutlich teilweise darauf, daß es die Fähigkeit von Makrophagen – den großen Freßzellen – verbessert, Bakterien zu zerstören.

Von den vielen anderen Einsatzmöglichkeiten, die sich erst in der Phase klinischer Versuche befinden, ist eine besonders bemerkenswert: die gegen Leishmaniase. Das durch parasitische Einzeller der Gattung Leishmania verursachte Leiden tritt in verschiedenen Formen auf, etwa als Kala Azar (Dum-Dum-Fieber oder Eingeweide-Leishmaniase), Orientbeule (Haut-Leishmaniase) und Espandia (Haut-Schleimhaut-Leishmaniase). Verbreitet ist es in Teilen Afrikas, in Mittel- und Südamerika, im östlichen und südlichen Europa und im asiatischen Raum. Die Parasiten befallen Makrophagen, häufig jene der Haut. Klinische Studien der letzten Jahre sprechen deutlich dafür, daß sich die Krankheit mit Gamma-Interferon allein oder in Kombination mit antiparasitischen Mitteln kontrollieren und gelegentlich auch heilen läßt.

Selbst der Wirkmechanismus ist bekannt. Wie Juana Wietzerbin und ihre Kollegen vom Curie-Institut in Paris festgestellt haben, regt Gamma-Interferon die befallenen Makrophagen an, Stickoxid zu bilden, das für Leishmania-Parasiten sehr giftig ist. Auch bei der Ausmerzung mancher Viren spielt das Gas eine wichtige Rolle.

Der medizinische Wert von Interferonen ist also klar bewiesen. Doch möglicherweise werden sie ihren größten Nutzen in Kombination mit anderen Mitteln erbringen. So gibt es Anzeichen dafür, daß Alpha-Interferon in Kombination mit Tamoxifen wirksamer gegen Brustkrebs sein könnte als jede der beiden Substanzen für sich allein. Der mögliche Vorteil solcher Kombinationstherapien muß allerdings erst noch genau geprüft werden.

Alles in allem hat die Erforschung der Interferone seit 1957 beeindruckende Fortschritte gemacht. Wir kennen jetzt die Struktur der Moleküle und haben eine gute Vorstellung davon, wie sie wirken. Wir haben gelernt, daß die Hemmung viralen Wachstums nur eine von vielen wichtigen Aufgaben ist. Die Umsetzung dieses Wissens in die Behandlung einer ganzen Reihe von Krankheiten ist in vollem Gange.

Literaturhinweise

- Mechanism of Interferon-g Production and Assessment of Immunoregulatory Properties. Von H.M. Johnson in: Lymphokines, Band 11. Herausgegeben von Edgar Pick. Academic Press, 1985.

– Interferons and Their Actions. Von Sidney Pestka, Jerome A. Langer, Kathryn C. Zoon und Charles E. Samuel in: Annual Review of Biochemistry, Band 56, Seiten 727 bis 777, 1987.

– Three-Dimensional Structure of Recombinant Human Interferon-g. Von Steven E. Ealick, William J. Cook, Senadhi Vijay-Kumar, Mike Carson, Tattanahalli L. Nagabhushan, Paul P. Trotta und Charles E. Bugg in: Science, Band 252, Seiten 698 bis 701, 3. Mai 1991.

– Early Events in Signalling by Interferons. Von Sandra Pellegrini und Chris Schindler in: Trends in Biological Sciences, Band 18, Seiten 338 bis 342, September 1993.

– The Molecular Cell Biology of Interferon-g and Its Receptor. Von Michael A. Farrar und Robert D. Schreiber in: Annual Review of Immunology, Band 11, Seiten 571 bis 611, 1993.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 7 / 1994, Seite 78
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
7 / 1994

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 7 / 1994

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