Welche Rolle spielt das Genom eines Menschen für dessen Risiko, schwer an Covid-19 zu erkranken? Seit März 2020 haben Forschende die Genome von mehr als 100 000 Menschen auf der ganzen Welt analysiert, die sich mit dem Coronavirus angesteckt hatten. Dabei haben sie ein gutes Dutzend genetischer Varianten identifiziert, die im Zusammenhang mit einem erhöhten Infektionsrisiko sowie einem schweren Krankheitsverlauf stehen. Ihre Ergebnisse stellten die Forscherteams nun in einer zusammenfassenden Analyse im Magazin »Nature« vor.

»Es gibt tatsächlich einige sehr häufige genetische Varianten, die in Zusammenhang mit Covid-19 wichtig sind«, sagt Guillaume Butler-Laporte, ein Arzt für Infektionskrankheiten und genetischer Epidemiologe an der McGill University in Montreal. »Ich glaube nicht, dass wir ein so deutliches Ergebnis erwartet hätten.« An der Analyse haben sich sowohl Forschungsgruppen aus dem akademischen Umfeld beteiligt als auch Mitarbeiter privater Unternehmen wie den US-Firmen 23andMe und AncestryDNA. Ihre zusammenfassende Analyse haben sie unter dem Namen Covid-19 Host Genetics Initiative (HGI) erstmals im März 2021 auf dem Preprint-Server medRxiv veröffentlicht – mit Ergebnissen aus 46 separaten Studien, die zum Zeitpunkt der Analyse fast 50 000 Menschen mit Covid-19 umfassten.

Einige genetische Bereiche, die sie fanden, erhöhen das Risiko einer schweren Erkrankung nur geringfügig, andere dagegen in ähnlichem Maße wie bekannte Risikofaktoren; dazu zählen Fettleibigkeit, Diabetes und andere Grunderkrankungen. Die Ergebnisse würden auf die biologischen Mechanismen der Krankheit hindeuten und könnten auch bei der Entscheidung helfen, welche Wirkstoffe gegen Covid-19 getestet werden sollen, sagt Kenneth Baillie, ein Intensivmediziner und Genetiker an der University of Edinburgh in Großbritannien. In anderen Untersuchungen hätten Wissenschaftler zudem seltene genetische Mutationen gefunden, die ebenfalls eine Erklärung für schwere Krankheitsverläufe liefern könnten.

Allerdings gibt es auch Zweifel daran, dass das Wissen um die genetischen Komponenten schnell verwertbare Erkenntnisse liefert. »Wir bekommen zwar so langsam eine ziemlich gute genetische Karte«, sagt Julian Knight, Humangenetiker an der University of Oxford in Großbritannien. »Diese aber so weiterzuentwickeln, dass wir gute Angriffspunkte für Medikamente bekommen oder die Variabilität der Krankheit besser verstehen, das wird ein großer Schritt.« Das Problem stelle sich fast immer, wenn Forscher verbreitete Genvarianten mit dem Risiko für komplexe Krankheiten in Verbindung bringen wollen.

»Die Humangenetik-Community hat dieses Jahr nicht viel geschlafen«
Brent Richards, Genetiker und Endokrinologe

Auch Kári Stefánsson, Geschäftsführer von deCODE Genetics in Reykjavik und Mitglied der HGI, hat nicht das Gefühl, dass die Suche nach genetischen »Treffern« bisher besonders fruchtbar gewesen sei. »Ich denke trotzdem, dass es extrem wichtig ist, so vielen dieser Spuren zu folgen wie möglich. Es könnte sein, dass man so einen wichtigen Mechanismus findet.« Und Brent Richards weist darauf hin, dass die Genetik immerhin einige Zusammenhänge mit Covid-19 extrem schnell entschlüsselt habe. »Die Humangenetik-Gemeinschaft hat dieses Jahr nicht viel geschlafen«, sagt der Genetiker und Endokrinologe an der McGill University, der ebenfalls an der HGI beteiligt ist.

Welche Behandlungen lassen sich aus dem Genom ableiten?

An Stelle eines Konsortiums, das sich auf ein einziges vereinheitlichendes Projekt konzentrierte, bot die HGI den Teams einen Ort für Kooperationen, Unterstützung und Beratung. Den Forscherinnen und Forschern stand es frei, ihre eigenen Studien zu veröffentlichen, während sie gleichzeitig zu gemeinsamen Studien beitrugen. »Es ging darum, einen Ort zu schaffen, an dem sich die Leute wohlfühlen und zusammenarbeiten«, sagt die Genetikerin Andrea Ganna, die die HGI zusammen mit dem Genetiker Mark Daly gegründet hat. Beide arbeiten an der Universität Helsinki und am Broad Institute in Cambridge, Massachusetts.

Ganna ist Spezialistin für genomweite Assoziationsstudien (GWAS) – die Grundlage der genetischen Epidemiologie. In diesen Studien untersuchen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, ob genetische Varianten bei Menschen mit einer bestimmten Krankheit oder einem bestimmten Merkmal häufiger vorkommen. Dazu scannen sie das Genom einer großen Anzahl von Menschen nach Hunderttausenden von relativ häufigen Varianten, die sich in nur einem einzigen Baustein unterscheiden. Es war klar, dass GWAS auch für Covid-19 durchgeführt werden würden, sagt Ganna.

Eine genomische Variante, die von Baillies Team identifiziert und in anderen HGI-Studien bestätigt wurde, befindet sich in der Nähe einer Familie von antiviralen Genen namens OAS, (Oligoadenylat-Synthase). Diese Gene aktivieren Enzyme, die virale RNA zerkleinern. HGI-Studien zeigen, dass Menschen mit einer Genvariante, die zu niedrigeren Spiegeln des OAS1-Enzyms in der Lunge führt, ein höheres Risiko für Infektionen, Krankenhausaufenthalte und kritische Erkrankungen haben. Die meisten Coronaviren wirken dieser Form der Körperabwehr mit Hilfe von Proteinen namens PDEs oder Phosphodiesterasen entgegen, aber Sars-CoV-2 stellt keine PDEs her. »Das könnte also eine Achillesferse sein«, erklärt Richards. Er sagt, es gebe bereits pharmazeutische Unternehmen, die hier ansetzen, will aber keine Details preisgeben. Auf Grund der genetischen Assoziation könnten Medikamente, die als Phosphodiesterase-12-Hemmer bekannt sind, die natürliche antivirale Abwehr stärken, sagt Baillie.

Eine weitere Variante, die von Baillies Team entdeckt und in anderen Covid-19-GWAS bestätigt wurde, befindet sich in der Nähe eines Gens zum Bau von Interferonrezeptoren. Ein Interferon wurden wegen seiner antiviralen Rolle bereits als potenzieller Wirkstoff getestet, bevor dieser genetische Zusammenhang ans Licht kam, im Rahmen der »Solidarity«-Studie der Weltgesundheitsorganisation. Leider wirkte es nicht. Möglicherweise sei der genetische Zusammenhang doch nicht vorhanden, sagt Baillie. Oder das Interferon müsse zu einem früheren Zeitpunkt der Infektion verabreicht werden oder anders als in der Studie geschehen.

Baillie berichtet, dass nun anhand der entdeckten genetischen Assoziationen entschieden werde, welche Behandlungsansätze priorisiert werden. Ein Beispiel ist die britische RECOVERY-Studie, die berühmt wurde, weil sie nachweisen konnte, dass ein gängiges Steroid bei schweren Covid-19-Verläufen hilft. Die Studie wählt laut Baillie, der an den Untersuchungen beteiligt ist, mittels genetischer Daten aus, welche Medikamente auf eine mögliche Wirkung gegen das Coronavirus getestet werden sollen – darunter eines gegen rheumatoide Arthritis namens Baricitinib sowie ein Mittel gegen Schuppenflechte und multiple Sklerose namens Dimethylfumarat.

Baricitinib hemmt ein Protein, das mit lebensbedrohlichen Covid-19-Verläufen in Verbindung gebracht wurde. Dieses wird von dem Gen  TYK2 codiert. Der Zusammenhang zwischen der TYK2-Aktivität und dem Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf einer Coronainfektion sei durch die genetischen Studien nicht eindeutig geklärt, »aber sie haben die Hypothese zusätzlich unterstützt«, sagt Baillie. Dimethylfumarat wurde vor allem wegen seiner bekannten Rolle bei der Unterdrückung eines Entzündungsprozesses in die Studie aufgenommen. Auch hier lieferten die genetischen Zusammenhänge Argumentationshilfe bei der Auswahl der zu testenden Wirkstoffe, sagt Baillie.

GWAS haben den Ruf, Ergebnisse zu liefern, die schwer zu interpretieren sind. Das ist auch bei Covid-19 so: Die stärkste Assoziation zwischen einer Genvariante und einem schwerem Covid-19-Verlauf liegt in einer schlecht untersuchten Region des Chromosoms 3. »Wir wissen als wissenschaftliche Gemeinschaft immer noch nicht genau, warum diese Region so wichtig ist«, sagt Butler-Laporte. Die Region auf Chromosom 3 umfasst mehrere Gene, die an Immunsignalwegen, der Lungenbiologie und anderen Mechanismen beteiligt sind, die einen Einfluss auf das Krankheitsgeschehen haben könnten. Welches dieser Gene die Assoziation mit Covid-19 erklärt, ist jedoch unklar.

Menschen, die die fragliche Genvariante auf Chromosom 3 tragen, haben ein etwa doppelt so hohes Risiko, mit einer Coronainfektion ins Krankenhaus eingeliefert zu werden, wie der Durchschnitt der Bevölkerung. Eine Studie unter der Leitung von Richards, Ganna und Tomoko Nakanishi, Genetikerin und Ärztin für Atemwegserkrankungen an der McGill University in Montreal, ergab, dass die Variante die Wahrscheinlichkeit von Menschen bis 60 Jahren erhöht, einen schweren Verlauf der Coronainfektion zu entwickeln oder gar daran zu sterben – und zwar genauso stark und vielleicht sogar stärker als Risikofaktoren wie Diabetes, Fettleibigkeit und chronisch obstruktive Lungenerkrankung.

»Ein Test könnte vielleicht ein paar Leute zur Impfung bewegen, die noch Vorbehalte haben«
Gillian Dite, Biostatistikerin

Auf Grund solcher Assoziationen untersuchen einige Forscher, ob die in GWAS aufgedeckten genetischen Verbindungen zur Vorhersage des individuellen Risikos einer lebensbedrohlichen Sars-CoV-2-Infektion verwendet werden könnten. Diese Risikoscores wurden bereits genutzt, um abzuschätzen, wie hoch das Risiko einer Person ist, Typ-2-Diabetes, verschiedene Krebsarten oder auch Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu bekommen.

Aber es ist nicht klar, ob der Ansatz für Covid-19 funktionieren könnte – oder ob er angesichts der Verfügbarkeit von Impfstoffen überhaupt notwendig ist. Im Juni 2021 brachte eine Firma namens Genetic Technologies im australischen Fitzroy einen 175 US-Dollar teuren Test auf den Markt, der das Risiko einer schweren Covid-19-Erkrankung vorhersagen soll. Dazu bezieht der Test allerdings auch Alter, Geschlecht und allgemeine Gesundheit mit ein, ohne die die Vorhersagekraft der GWAS-Assoziationen deutlich geringer wäre.

Richard Allman, wissenschaftlicher Leiter des Unternehmens, sagt, dass der Test für Menschen mittleren Alters am nützlichsten sein könnte. Er sei anhand von Daten aus der britischen Datenbank UK Biobank entwickelt und validiert worden. Die meisten Menschen werden ein relativ geringes Risiko haben, an einer schweren Covid-19-Infektion zu erkranken, der Test könnte aber genau die herausfiltern, deren Risiko stark erhöht oder besonders niedrig ist.

Nakanishi, Richards und Ganna stellen in Frage, ob der Test ausreichend validiert wurde, um zuverlässig zu sein. Allerdings könnten solche Tests Menschen mit höherem Risiko vielleicht zusätzlich zur Impfung motivieren. »Ein Test könnte vielleicht ein paar Leute zur Impfung bewegen, die noch Vorbehalte haben«, sagt die Biostatistikerin Gillian Dite von Genetic Technologies.

Gendaten haben eine rassistische Verzerrung

Genetische Studien zu Covid-19 basieren – wie die zu den meisten anderen Krankheiten – überwiegend auf Daten von Menschen mit europäischer Abstammung. Das ist ein Problem, sagt Knight, denn Covid-19 ist weltweit verbreitet, und in Ländern wie den USA und Großbritannien sind die Erkrankungsraten bei ethnischen Minderheiten erhöht. »Wir müssen wirklich in die Genforschung dieser Bevölkerungsgruppen investieren.«

Genetische Studien diverser zu machen, würde vermutlich helfen, die bereits identifizierten Risikovarianten besser zu verstehen, aber auch neue Genvarianten in anderen Bevölkerungsgruppen aufzuspüren. Eine GWAS mit mehr als 2000 Japanerinnen und Japanern, die wegen einer Infektion mit dem Coronavirus im Krankenhaus behandelt wurden, stieß nicht nur auf die vielen aus Europa bekannten Genvarianten, sondern auch auf ein Immun-Gen namens DOCK2. DOCK2 ist an der Interferonproduktion beteiligt und war bis dahin in anderen Studien nicht aufgetaucht. Die DOCK2-Variante, die das Covid-19-Risiko erhöhte, fand sich relativ häufig bei Menschen aus dem ostasiatischen Raum wieder, jedoch sehr selten bei Menschen europäischer, südasiatischer und afrikanischer Abstammung. Das zeige, wie wichtig es sei, die Diversität bei solchen genetischen Studien zu erhöhen, sagt Studienleiter Yukinori Okada, ein statistischer Genetiker an der Universität Osaka in Japan.

»Im Wesentlichen haben wir einen Mechanismus der kritischen Covid-19-Pneumonie geknackt«
Jean-Laurent Casanova, Genetiker und Koleiter von Covid Human Genetic Effort

Einige Forscherinnen und Forscher sind der Meinung, dass der GWAS-Ansatz weniger verwertbare Resultate bringt als das Aufspüren viel seltenerer Mutationen – Genvarianten, die erklären könnten, warum einige sonst gesunde Menschen mit Covid-19 auf der Intensivstation liegen.

Jean-Laurent Casanova ist Genetiker an der Rockefeller University in New York City und Koleiter eines Konsortiums namens Covid Human Genetic Effort. Im September 2020 berichtete sein Team, dass bei Menschen mit schwerer Coronainfektion Genmutationen entdeckt wurden, die wiederum andere Gene deaktivieren. Die ausgeschalteten Gene sind normalerweise an einer starken antiviralen Reaktion beteiligt, der so genannten Typ-1-Interferon-Immunität. Eines der mutierten Gene, IFNAR2, das für eine Untereinheit eines Interferonrezeptors codiert, wurde allerdings auch von mehreren GWAS aufgespürt.

Die von Casanovas Team identifizierten Mutationen waren selten. In einer Folgestudie stießen die Forscherinnen und Forscher aber auf einen bemerkenswerten Mechanismus: Zehn Prozent der Menschen mit lebensbedrohlichem Krankheitsverlauf produzierten offenbar Antikörper, die Interferone vom Typ 1 stilllegen – und damit die Auswirkungen der Genmutationen imitieren. Casanova sagt, dass sein Team sich erst auf die Suche nach diesen Antikörpern machte, nachdem sie die Genmutationen identifiziert hatten, und betont damit das Potenzial seines Ansatzes. »Im Wesentlichen haben wir einen Mechanismus der kritischen Covid-19-Pneumonie geknackt«, sagt er.

Seltene Mutationen mit tief greifenden Folgen könne man »wie eine Fackel« benutzen, um Licht auf bisher unentdeckte Krankheitsmechanismen zu werfen, sagt Akiko Iwasaki, eine Immunologin an der Yale University. Iwasakis Team hat untersucht, was geschieht, wenn »Autoantikörper« bei schwerer Covid-19-Infektion die körpereigene Immunabwehr angreifen. Die Varianten, die von GWAS zu Tage gefördert werden, seien deutlich subtiler in ihren Wirkungen. Ihr großer Vorteil liege darin, dass sie ohne jegliche Vorannahmen zu Stande kommen. Sie verleihen dadurch den Ergebnissen anderer Disziplinen mehr Glaubwürdigkeit, wenn sie mit ihnen übereinstimmen, etwa in der Immunologie. »Sie liefern Erklärungen«, sagt sie. »Das liebe ich daran.«

Richards ist Teil eines Teams, das versucht, Casanovas genetischen Befund zu replizieren, bisher ohne Erfolg. Er und seine Arbeitsgruppe suchten bei ihren fast 2000 Covidpatienten nach 13 Interferon-1-Mutationen. Diese traten aber nicht häufiger auf als bei Menschen ohne bekannte Coronainfektion. Genauso erging es einem Team unter Leitung von Forschern der Biotechnologiefirma Regeneron, die proteincodierende Gene von mehr als einer halben Million Teilnehmern der UK Biobank untersuchten und keine Häufung dieser Mutationen fand. Das bedeute aber nicht, dass die Typ-1-Interferon-Signalwege nicht wichtig seien, erklärt Richards, und auch die Autoantikörpertheorie sehe nach wie vor viel versprechend aus.

Der Nutzen der Genomstudien

Wenn die Forschung die Anfälligkeit für Covid-19 vollständig verstehen und Behandlungen entwickeln wolle, müssten die Ergebnisse von GWAS mit Erkenntnissen zu seltenen Varianten und anderen Formen der genetischen Vielfalt integriert werden, sagt Alessandra Renieri. Die Genetikerin forscht an der Universität von Siena, Italien, und war fast von Anfang an Mitglied in der HGI. Sofern die italienischen Behörden die Erlaubnis erteilen, will ihr Team auf der Grundlage von genetischen Erkenntnissen Therapien testen.

Renieri und ihr Team wollen unter anderem einen Wirkverstärker testen, der für Menschen mit einer bestimmten Genmutation gedacht ist. Die Mutation schaltet das Gen TLR7 ab, mit dem das Immunsystem sonst auf Viren aufmerksam wird. Die Genvariante scheint mit der Neigung zu schweren Covid-19-Verläufen in Verbindung zu stehen. Außerdem wollen sie untersuchen, ob das Sexualhormon Testosteron bei einigen Männern mit einer Variation im Testosteronrezeptor-Gen eine lebensbedrohliche Coronainfektion verhindern kann. Zuvor hatten die Forschenden einen Zusammenhang zwischen einer schweren Coronainfektion und Genvarianten entdeckt, die mit reduzierten Testosteronspiegeln im Blut einhergehen.

Der Erfolg solcher Studien sollte nicht der einzige Maßstab sein, an dem die Vorteile der genetischen Studien zu Covid-19 gemessen werden, sagen Fachleute. Andere Biologen können die Ergebnisse der genetischen Studien nutzen, um ihre eigenen Experimente mit dem Virus besser einzuordnen. Rätselhafte Assoziationen wie die Verbindung zu Chromosom 3 könnten außerdem wichtige Erkenntnisse liefern, die bei der Behandlung von Covid-19 helfen – und bei jeder Krankheit, die durch das nächste neue Coronavirus verursacht wird.

Jeder neue genetische Befund sei wie ein Teil eines Puzzles, sagt Renieri. »Mehrere Teile kommen zusammen. Ich bin sicher, dass das Bild in naher Zukunft viel klarer sein wird.«