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Künstliche Erbmoleküle: Herumschrauben am Gengerüst

RNA und DNA waren bisher die einzigen Moleküle, die Informationen speichern, sie weitergeben und dabei evolvieren können. Doch jetzt machen ihnen die ersten künstlichen Polymere mit den gleichen Eigenschaften Konkurrenz.
DNA-Doppelhelix

Moleküle, die Information tragen, sich vervielfältigen und mit Hilfe einer komplexen Maschinerie an wechselnde Anforderungen anpassen können, hat bisher nur die Natur geschaffen, in Form von RNA und DNA. Doch Wissenschaftler arbeiten mit Hochdruck an synthetischen Verbindungen mit den gleichen Eigenschaften, von denen sie sich neben Erkenntnissen über die Funktion des genetischen Codes und den Ursprung des Lebens selbst auch neue Strategien für Medizin und Materialwissenschaft erhoffen. Dabei ist einem Internationalen Forscherteam jetzt ein wichtiger Schritt vorwärts gelungen – ein Team um Philipp Holliger vom Medical Research Council in Großbritannien hat nicht nur mehrere Varianten eines künstlichen Erbmoleküls geschaffen, sondern auch gleich zwei Enzyme, die sie lesen und vervielfältigen können.

Die Strukturen der XNA | Gegenüberstellung von Strukturen der Bausteine von DNA (links) und den XNA. B steht jeweils für eine der Nukleobasen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin.

Bei den ersten Schritten auf dem Weg zu künstlichen informationstragenden Kettenmolekülen orientieren sich Forscher allerdings zunächst eng am Original – die "Buchstaben" des neuen Codes sind die gleichen Nukleobasen, die auch im natürlichen Original vorkommen, lediglich das tragende Gerüst variiert. In den von ihnen synthetisierten sechs Nukleinsäurevarianten ersetzte Holligers Team den Zucker Ribose, der die Nukleobase trägt, durch jeweils einen anderen, ähnlich geformten Molekülbaustein. Das Spektrum ihrer Ersatzstoffe reicht vom eng verwandten Zucker Arabinose bis zum organischen Sechsring Cyclohexen.

Viele interessante Forschungsansätze

Inspiriert sind solche Forschungen auch durch die Frage, in welcher Art von Molekül wohl die allerersten Lebensformen ihre Erbinformationen speicherten. Einige Forscher vermuten, dass die ersten Gene auf einer einfacheren Variante der Nukleinsäuren gespeichert waren und die DNA erst später aus dieser hervorging. Im Gespräch sind vor allem Verbindungen mit einfacheren Zuckern als der Ribose, zum Beispiel Glycol mit drei Kohlenstoffatomen oder Threose mit derer vier. Letztere Variante haben auch Holliger und Kollegen für ihre Experimente hergestellt.

Weil die neu synthetisierten XNA-Polymere den natürlichen Erbmolekülen sehr ähnlich sind, bieten sie sich jedoch auch für konkrete Anwendungen an. Im Fokus steht hier die als Methode noch recht neue RNA-Interferenz, bei der einzelsträngige RNA in die Zelle eingebracht wird und dort an RNA-Moleküle mit komplementärer Sequenz bindet. Die Methode zielt vor allem auf mRNA, die Erbinformation aus den Genen zu den Ribosomen transportiert, um dort in Proteine übersetzt zu werden. Auf diese Weise wollen Mediziner gezielt bestimmte Proteingene ausschalten, die bei Krankheiten eine Rolle spielen – die doppelsträngige RNA wird nicht mehr vom Ribosom erkannt und von der Zelle abgebaut. Die XNA-Moleküle haben hier gegenüber DNA und RNA den Vorteil, dass sie von Nukleasen und anderen Nukleinsäure-abbauenden Enzymen nicht erkannt werden und deswegen potentiell wesentlich länger wirken.

Die Fähigkeit, mit DNA und RNA Doppelhelices zu bilden, ist auch aus einem zweiten Grund interessant. Der reine Informationsspeicher ist nämlich nur der allererste Schritt zur synthetischen Biologie – auch die Maschinerie, mit der die Information ausgelesen und vervielfältigt wird, muss vorhanden sein. Genau das macht die Arbeit von Holliger und Kollegen zu einem großen Fortschritt gegenüber anderen, zuvor schon hergestellten künstlichen Erbmolekülen. Zusammen mit den sechs XNA stellen sie nämlich zwei Enzyme vor, mit denen man die jeweiligen Polymere aus einer DNA erzeugen und in eine DNA übersetzen kann – die Voraussetzung, um mit einem solchen Molekül Biotechnologie zu betreiben.

Ganz ohne DNA geht es nicht

Denn für die neuen Verbindungen existieren weder effektive Synthesetechniken, noch lässt sich ihre Sequenz einfach studieren – bei DNA ist beides kein Problem. Um ein Enzym zu bekommen, das von einem bekannten DNA-Strang das komplementäre Abbild in Form der jeweiligen XNA erzeugt, gingen die Forscher von einer Polymerase aus, die normalerweise zu einem DNA-Einzelstrang das Abbild herstellt.

Um eine Polymerase zu finden, die statt DNA eines der XNA-Moleküle erzeugt, synthetisierten Holliger und sein Team gezielt verschiedene Varianten einer Polymerase des Bakteriums Thermococcus gorgonarius und selektierten sie durch Bindungsexperimente an den künstlichen Nukleinsäuren. Tatsächlich fanden sie eine Variante, die zu einer beliebigen DNA-Sequenz die komplementäre Basenfolge als HNA (1,5-Anhydrohexitolnucleinsäure) – eine der XNA – synthetisiert.

Die umgekehrte Reaktion, einen DNA-Strang nach dem Vorbild einer HNA-Sequenz zu erzeugen, gestaltete sich schwieriger. Es gelang den Forschern nicht, ein Molekül nach dem Vorbild der Polymerase anzupassen, so dass sie sich entschlossen, ein geeignetes Enzym auf andere Weise ausfindig zu machen. Da die HNA als Einzelstrang in verdrillter, RNA-ähnlicher Form vorliegt, gingen die Forscher von einer RNA-reversen Transkriptase aus und simulierten im Computer die Passform des Enzyms mit virtueller HNA, bis sie auf aussichtsreiche Kandidaten stießen. Diese optimierten sie wiederum durch Mutation und Tests im Reagenzglas, bis eines der Enzyme das Gewünschte leistete.

Auch für die fünf anderen XNA erzeugten sie in der Folge Enzyme, die XNA mit hoher Präzision in DNA übersetzen und umgekehrt – die Genauigkeit lag je nach Polymer zwischen etwa 95 und 99,6 Prozent. Damit sind diese Enzyme präzise genug, um mit dem künstlichen Erbgut Informationen weiterzugeben, zu variieren und nach dem Muster der biologischen Evolution zu selektieren – was die Forscher nachwiesen, indem sie durch Mutation und Selektion aus einer HNA-Sequenz ein Aptamer erzeugten – einen Nukleinsäurestrang, der spezifisch an ein ausgewähltes Zielmolekül bindet. Nach nur acht Selektionsschritten erhielten sie ein Molekül, das Lysozym aus Hühnereiweiß ebenso fest bindet wie natürliche Antikörper.

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