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Neurodegenerative Erkrankungen: Wenn Kinder dement werden

Eine seltene erbliche Erkrankung, die neuronale Ceroid-Lipofuszinose, zerstört langsam das Gehirn betroffener Kinder. Noch gibt es kein Heilmittel, doch erste Forschungserfolge wecken Hoffnung.
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Zu Beginn zweifelten Ärzte noch an Sarah Marquards Sehstörungen. Die Eltern der damals Sechsjährigen waren jedoch überzeugt, dass etwas mit den Augen ihrer Tochter nicht stimmte. Sie holten weitere Meinungen ein. Als bei der Kleinen 2014 eine juvenile Makuladegeneration diagnostiziert wurde, schien die Ungewissheit zunächst ein Ende zu haben. Im Lauf dieser Erkrankung bauen Teile der Netzhaut allmählich ab, bis die Betroffenen kaum noch sehen können. Auch Sarahs Sehkraft ließ weiter nach, und das Mädchen erblindete schließlich vollends. Mit Sorge beobachteten die Marquards, dass die Kleine zudem immer öfter geistig abwesend wirkte.

Nur durch Zufall brachten sie ihre Tochter zur Untersuchung ausgerechnet ins Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, eines der weltweit führenden Zentren im Bereich Kinderdemenz. Hier erkannten die Ärzte den Ernst der Lage schnell: Die zu dem Zeitpunkt Achtjährige litt nicht an einer Makuladegeneration, sondern an neuronaler Ceroid-Lipofuszinose (NCL) Typ 3. Neben Zellen in ihrer Netzhaut gehen auch solche in ihrem Gehirn unaufhaltsam zu Grunde.

Die meisten Mediziner haben die seltene Krankheit kaum auf dem Radar. Bis Betroffene die korrekte Diagnose erhalten, vergehen wie in Sarahs Fall oft mehrere Jahre. Neu ist die Kinderdemenz allerdings nicht. Der erste Fall wurde bereits 1826 vom norwegischen Kinderarzt Otto Stengel dokumentiert. In den folgenden Jahrzehnten beschrieben Forscher weitere, ähnliche Krankheitsbilder. Eines hatten sie alle gemeinsam: In den Neuronen der Betroffenen fanden sich auffällige dunkle Ablagerungen. Unter dem Mikroskop sahen sie aus wie das »Alterspigment« Lipofuszin, das aus Proteinbruchstücken und Fettsäureverbindungen besteht. Auch bei gesunden Menschen sammelt es sich im Lauf des Lebens allmählich in den Zellen an. Ist es krankhaft verändert oder in großen Mengen vorhanden, bezeichnet man es als »Ceroid«. Die Kinderärzte Wolfgang Zeman und Paul Dyken fassten die Krankheitsfälle 1969 deshalb unter dem Namen »neuronale Ceroid-Lipofuszinosen« zusammen. Im englischen Sprachraum hat sich dafür der Begriff »batten disease« eingebürgert.

Früher unterteilte man die Kinderdemenz nach dem Alter der Patienten bei Krankheitsausbruch in vier Typen. Seit Forscher 1995 das erste der für die Krankheit verantwortlichen Gene entdeckten, zeichnet sich ein komplexeres Bild ab (siehe »NCL-Neurone unter der Lupe«). Mittlerweile sind 13 verschiedene NCL-Gene bekannt, weshalb man heute ebenso viele Formen der Kinderdemenz unterscheidet. Ist bei einer Person einer der Erbfaktoren krankhaft verändert, entwickelt sie den entsprechenden NCL-Typ. Allerdings können sich in jedes dieser Gene an unterschiedlicher Stelle Fehler einschleichen: Über 400 solcher Mutationen haben Wissenschaftler bis heute entdeckt. Bei jeder von ihnen weicht der Krankheitsverlauf mehr oder weniger vom Lehrbuchmodell ab. So bricht NCL1 zwar üblicherweise schon im Säuglingsalter aus. In manchen Fällen zeigen sich Symptome jedoch erst bei älteren Kindern oder Erwachsenen. Die ohnehin seltene Krankheit zersplittert dadurch zusätzlich in zahlreiche Unterformen.

In welcher Reihenfolge Symptome auftreten und wie stark sie ausgeprägt sind, unterscheidet sich von einer Krankheitsform zur nächsten. Bei NCL3 lässt zuerst die Sehkraft nach, typischerweise im Alter von fünf bis sechs Jahren. Kinder mit NCL2 entwickeln dagegen häufig schon als Dreijährige Bewegungsstörungen. Früher oder später verlieren fast alle Betroffenen ihr Augenlicht und haben Mühe, sich auf den Beinen zu halten und nach Gegenständen zu greifen. Auch Lernen fällt den Kindern zunehmend schwer. Häufig reagieren sie auf die Einschränkungen mit Angst, Verzweiflung oder Wut. Zu den psychischen Belastungen kommen im Lauf der Zeit weitere schwer wiegende körperliche Beschwerden wie epileptische Anfälle, Halluzinationen und Schlafstörungen. Im fortgeschrittenen Stadium wird selbst die Nahrungsaufnahme zum Problem. Entscheiden sich die Eltern für eine Magensonde, können Betroffene je nach NCL-Form bis zu 30 Jahre alt werden.

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Sarah Marquard | Als Sarah acht Jahre alt war, diagnostizierten Ärzte bei ihr eine neuronale Ceroid-Lipofuszinose vom Typ 3.

Gestörtes Recycling führt zu Ablagerungen

Warum die Nerven- und Netzhautzellen der jungen Patienten absterben, haben Forscher noch nicht abschließend geklärt. Sicher ist, dass bestimmte Zellbestandteile dabei eine zentrale Rolle spielen: die Lysosomen. Die mit Enzymen und Säure gefüllten Bläschen sind so etwas wie winzige Recyclinghöfe. Sie zerlegen sowohl zelleigenen Abfall als auch Material, das von außen in die Zelle gelangt ist, in seine molekularen Bestandteile. Diese kann die Zelle wiederverwenden, zum Beispiel um neue Proteine zu bilden oder um Energie zu gewinnen. Von den 13 NCL-Genen enthalten fünf den Bauplan für jeweils ein lysosomales Enzym. Ist die Anleitung fehlerhaft, kann die Zelle es nur falsch oder überhaupt nicht herstellen. Drei weitere codieren für Proteine in der Hülle der Lysosomen. Ohne sie können die Bläschen nicht mit zellulären »Abfallkapseln« verschmelzen und deren Ladung in sich aufnehmen. Als Konsequenz sammelt sich Müll zusehends in der Zelle an und schadet ihr möglicherweise.

Lysosomen können aber offenbar noch mehr. In den vergangenen Jahren entdeckten Wissenschaftler, dass die Strukturen auch eine Art Schaltzentrale in der Zelle bilden. Sie schicken Signale an andere Zellorganellen und steuern damit weit reichende Zellprozesse. So sind sie Teil eines verzweigten Netzwerks, an dem möglicherweise auch die restlichen fünf NCL-Gene beteiligt sind. Gerät das System ins Wanken, führt das zum Tod von Netzhaut- und Nervenzellen.

Von der Hefe zum Menschen

Für die Erforschung der Kinderdemenz ist die Wissenschaft auf Versuchstiere angewiesen. Die Vorgänge auf Zellebene lassen sich besonders gut an einfachen Lebensformen wie Fadenwürmern beobachten. Selbst an einem Hefepilz kann man die Kinderdemenz erforschen, da auch dieser Organismus einige NCL-Gene enthält. Seit 2017 arbeiten Forscher außerdem mit Stammzellen menschlicher Patienten, aus denen sich Gewebekulturen mit verschiedenen Zelltypen des Gehirns herstellen lassen. Sobald man die Krankheitsverläufe im Gesamtorganismus untersuchen möchte, muss man auf Säugetiere wie Mäuse, Hunde oder Schafe zurückgreifen. Die Erprobung möglicher Medikamente nimmt denselben Weg: von ersten Versuchen an einzelnen Zellen über Experimente an Säugetieren bis hin zu klinischen Studien an menschlichen Probanden. Nicht selten zeigt aber ein in Zellkulturen wirksames Mittel in späteren Versuchen an Tieren leider keinerlei Wirkung.

Früher gingen Forscher davon aus, dass Neurone auf Grund der Ceroid-Ablagerungen absterben, denen die Krankheit ihren Namen verdankt. Mittlerweile gibt es jedoch weitere Verdächtige – allen voran die Gliazellen. Sie erfüllen im zentralen Nervensystem diverse Aufgaben. Unter anderem schirmen sie Neurone vor Gefahren ab, bilden ein Stützgerüst für sie und liefern Nährstoffe. Wie ein Forscherteam um David Palmer von der University of Canterbury in Neuseeland 2005 herausfand, werden bei NCL-Patienten zwei Typen von Gliazellen – die Astrozyten und die Mikroglia – genau in jenen Regionen aktiv, in denen kurz darauf Zellen absterben.

Mikroglia schützen das Gehirn vor Eindringlingen und Schadstoffen, indem sie diese in sich aufnehmen und zerstören. Sie können außerdem Entzündungen auslösen und so andere Immunzellen anlocken. Ob die Zellen mit Ceroid beladene Neurone in den Tod treiben oder eher zu retten versuchen, ist noch unklar. Ein Team um Jonathan Cooper legte 2017 am King's College London Hinweise für Ersteres vor. Die Forscher hatten die Mikroglia und Astrozyten von Mäusen und Menschen mit NCL3 untersucht. Diese Zellen wiesen bei den Nagern sowie den Patienten Defekte auf. Ließen die Wissenschaftler sie im Labor zusammen mit gesunden oder NCL3-Neuronen wachsen, wirkte sich das in beiden Fällen negativ auf die Nervenzellen aus. Versetzten sie hingegen NCL3-Neurone mit Gliazellen Gesunder, starben weniger Nervenzellen ab. Ähnliches könnte auch bei Alzheimer oder Parkinson der Fall sein – auch hier untersuchen immer mehr Wissenschaftler, welche Rolle Gliazellen im Krankheitsprozess spielen.

Zwei Kinderdemenzen im Vergleich

AlterNCL2NCL3
2–4 JahreBewegungs- und Sprachstörungen 
ab 3 Jahrenepileptische Anfälle 
4–7 JahreErblindungErblindung
6–8 Jahre Lernschwierigkeiten
ab 10 Jahren epileptische Anfälle
ab 12 Jahren Bewegungs- und Sprachstörungen

Kinderdemenz ist eine seltene Erkrankung. Hier zu Lande treten pro Jahr etwa 20 neue Fälle auf, insgesamt gibt es bundesweit rund 700 Betroffene. 12 der 13 Krankheitsformen entwickeln sich nur dann, wenn ein Embryo eine veränderte Form desselben NCL-Gens von jeweils seiner Mutter und seinem Vater erbt. Die Zellen der Eltern verfügen sowohl über eine mutierte als auch eine intakte Kopie des Gens. Letztere verhindert, dass die Krankheit bei ihnen entsteht. Schätzungsweise jeder 200. Erwachsene in Deutschland trägt einen NCL-Gendefekt in sich, meist ohne es zu wissen. Zeugen zwei Personen mit Mutation im selben Gen ein Kind, liegt sein Risiko bei eins zu vier, zwei fehlerhafte Kopien zu erben und an Kinderdemenz zu erkranken. Daher sind in einer Familie nicht selten gleich mehrere Personen betroffen. Auch die Marquards bangen nach Sarahs Diagnose um zwei weitere Kinder: Sarahs jüngeren Bruder und ihr ungeborenes viertes Kind, denn Yvonne Marquard ist zu diesem Zeitpunkt im fünften Monat schwanger. Eine Blutuntersuchung bringt ihnen Klarheit: Die beiden blieben verschont. Sie sind gesund, ebenso wie ihr älterer Bruder.

Gegen die meisten NCL-Formen gibt es noch kein wirksames Medikament. Eltern wie den Marquards bleiben also nur wenige Dinge, die sie für ihr Kind tun können: Sie können es fördern und unterstützen und seine Beschwerden lindern, wo es geht. Gerade zu Beginn der Krankheit ist es wichtig, dem geistigen und motorischen Abbau entgegenzuwirken. Dabei helfen Ergo- und logopädische Behandlungen, aber auch Tier- oder Musiktherapien. Außerdem lohnt es sich, schon früh nützliche Routinen und den Umgang mit Hilfsmitteln einzuüben, die die Kinder später einmal brauchen werden. Yvonne Marquard bemüht sich zudem, ihre Tochter täglich mit kleinen Herausforderungen geistig auf Trab zu halten. Offenbar mit Erfolg: Bei der regelmäßigen Untersuchung im Krankenhaus staunen die Ärzte über Sarahs mentale Fitness. Es wird jedoch immer schwieriger, sie durch Erfolgserlebnisse zu motivieren. So macht ihr schwer zu schaffen, dass ihr kleiner Bruder sie beim Lesenlernen überholt hat, während sie noch mit den Wörtern in Blindenschrift kämpft.

Was sind seltene Erkrankungen?

In der EU gilt eine Erkrankung dann als selten, wenn sie im Schnitt bei nicht mehr als einem von 2000 Menschen auftritt. Zusammengerechnet gibt es in Deutschland gut vier Millionen Betroffene, die mit einer von etwa 7000 bekannten oder einer der tausenden noch unbeschriebenen seltenen Krankheiten leben. Während die so genannten »Volksleiden« wahrscheinlich meist von einer Mischung aus Faktoren ausgehen, entstehen seltene Erkrankungen oft in Folge einer einzigen Genmutation. Die Auswirkungen machen sich manchmal bereits vor der Geburt bemerkbar, in anderen Fällen entwickeln Betroffene erst im Lauf des Lebens Symptome.

Häufig mangelt es an Therapien, die an der Wurzel der Krankheiten ansetzten. Ein Grund: Forschungsprojekte, die sich mit den Leiden und ihrer Behandlung beschäftigen, sind oft unterfinanziert. Potenzielle Wirkstoffe kommen eventuell nur einer Hand voll Menschen zugute, so dass sich die Medikamentenentwicklung aus Sicht der Pharmafirmen kaum lohnt. Patientenorganisationen und Stiftungen vergeben finanzielle Mittel an wissenschaftliche Projekte. Wer helfen will, kann das über Spenden tun, etwa an die Care-for-Rare-Stiftung oder die Allianz Chronisch Seltener Erkrankungen. Zudem gibt es zahlreiche, oft von Eltern ins Leben gerufene Initiativen und Stiftungen, die sich einem ganz bestimmten Leiden widmen. Um eine breite Öffentlichkeit über die Belange von Betroffenen aufzuklären, rufen die Organisationen jährlich am letzten Tag im Februar zum »Rare Disease Day« auf.

Je weiter die Krankheit voranschreitet, desto wichtiger wird die palliative Behandlung. Die meisten Betroffenen benötigen irgendwann schmerzlindernde Medikamente und solche, die Krampfanfälle reduzieren. Die Kinder werden immer stärker pflegebedürftig. Dass der Weg zu angemessenen Hilfeleistungen lang sein kann, erlebten auch die Marquards. Als sie in ein barrierefreies Haus ziehen wollten, lehnte die Krankenkasse es zunächst ab, den Spezialtransport von Sarahs Pflegebett zu übernehmen. Die Eltern sollten erst nachweisen, dass der Umzug medizinisch notwendig ist. Yvonne Marquard kann das nicht verstehen: »Warum müssen wir denn bei so einer schweren Erkrankung noch um jede Kleinigkeit kämpfen?«

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Familie Marquard | Yvonne und Mika Marquard mit ihren Kindern Fynn (links), Mikko (Mitte) und Sarah (rechts).

Den Nervenzellen geben, was ihnen fehlt

Obwohl vieles über die genauen Krankheitsmechanismen noch im Dunkeln liegt, arbeiten mehrere Forschungsteams daran, neue Behandlungen für Kinderdemenz zu entwickeln. 2017 gelang mit der Zulassung des Wirkstoffs Cerliponase alfa ein Durchbruch gegen NCL2. Zum ersten Mal ist damit ein Mittel gegen eine Form von Kinderdemenz erhältlich, das nicht nur die Symptome dämpft, sondern den Krankheitsverlauf tatsächlich beeinflusst. An der von der Pharmafirma Biomarin finanzierten klinischen Studie, die in den USA, Italien, Großbritannien und Deutschland durchgeführt wurde, nahmen 24 Patienten teil. Im Schnitt verschlechterten sich ihre sprachlich-motorischen Fähigkeiten langsamer als die von 42 Kindern, die das Medikament nicht erhalten hatten. Das ist zwar noch keine Heilung. Frank Stehr, Molekularbiologe und Vorstand der NCL-Stiftung, sieht darin allerdings ein wichtiges Signal: »Dieser Erfolg beweist: Dass wir die Kinderdemenz eines Tages besiegen können, muss kein Traum bleiben.«

Das Wirkprinzip von Cerliponase alfa ist denkbar einfach: Das Medikament ersetzt das lysosomale Enzym, das Kindern mit NCL2 fehlt. Dazu muss es aber zuerst ins Gehirn gelangen. Weil es die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann, schleusen Ärzte den Wirkstoff über einen Katheter ins zentrale Nervensystem ein. Die kleinen Patienten müssen sich alle zwei Wochen dieser Prozedur unterziehen. Derartige Enzymersatztherapien sind viel versprechend für jene NCL-Formen, bei denen Proteine im Inneren der Lysosomen defekt sind. Die Zellen nehmen die Wirkstoffe nämlich von außen auf und transportieren sie ins Lysosom, wo sie durch die säurehaltige Umgebung aktiv werden.

Manche Forscher arbeiten an einer anderen Methode. Anstatt das Protein immer wieder zu den Hirnzellen zu transportieren, wollen sie einmalig eine funktionierende Kopie des NCL-Gens in die Neurone einbringen. Dieses können die Zellen dann nutzen, um das gesunde Eiweiß herzustellen. Für eine solche Behandlung braucht es jedoch ein Transportvehikel. Dazu eignen sich vor allem gentechnisch veränderte Viruspartikel wie etwa die harmlosen adenoassoziierten Viren. Ein Team um Mark Sands von der Washington University in St. Louis testete eine solche Therapie schon in den frühen 2000er Jahren an NCL-Mäusen. Seine und weitere Arbeiten zeigten, dass die Nervenzellen der Nager von der Behandlung profitierten – Forscher beobachteten unter anderem weniger krankhafte Ablagerungen in den Neuronen der Tiere sowie eine höhere Gehirnmasse. Momentan wird das Verfahren bereits bei menschlichen NCL-Patienten erprobt.

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NCL-Neurone unter der Lupe | Bei 8 der 13 bekannten NCL-Typen sind Proteine in oder am Lysosom – dem »Recyclinghof« der Zelle – krankhaft verändert. Die restlichen Krankheitsformen betreffen jeweils Proteine in anderen Zellbereichen, die aber vermutlich ebenfalls beim lysosomalen Abbau mitwirken. Einige Arten der Kinderdemenz brechen bereits im Säuglingsalter aus, während andere erst bei jungen Erwachsenen Symptome auslösen.

Wie wirksam dieser Ansatz sein wird, lässt sich noch nicht abschätzen. Die Behandlung bringt allerdings auch Gefahren mit sich: Da sie die Zielzellen dauerhaft verändert, lässt sie sich nicht mehr rückgängig machen. Etwaige Nebenwirkungen könnten deshalb langfristig bestehen bleiben. Eine alternative, weniger riskante Option stellt die so genannte RNA-Modulierung dar. Für sie benötigt man kein neues Gen in der Zelle, denn die Methode greift in den Ableseprozess des vorhandenen, mutierten Gens ein. Sie soll es Neuronen ermöglichen, den Fehler in der DNA schlicht zu »überlesen«. Im Gegensatz zur Gentherapie lässt sich der Eingriff jederzeit wieder stoppen.

Daneben gibt es eine Reihe von Wirkstoffen, die auf die eine oder andere Weise in die bei NCL gestörten Zellprozesse eingreifen können. Das Protein TFEB steigert etwa die Aktivität der Lysosomen, so dass mehr Zellmüll entsorgt wird. Entzündungshemmer dämmen dagegen die Aktivierung von Gliazellen ein. Obgleich vermutlich jeder dieser Ansätze nur eine begrenzte Wirkung haben wird, lohnt es sich, in möglichst viele Richtungen zu forschen. Frank Stehr ist zuversichtlich: »Eines Tages werden wir die Krankheit mit einer Kombination verschiedener Strategien unter Kontrolle bringen.«

Zwar dauern die Testverfahren für neue Therapien oft viele Jahre, doch die Marquards geben die Hoffnung nicht auf, dass es auch für die Behandlung von Sarahs NCL3 bald eine ähnliche Erfolgsmeldung geben wird wie für NCL2.

Weblinks

Die NCL-Stiftung, eine gemeinnützige Organisation, fördert mit Hilfe von Spendengeldern die Kinderdemenzforschung und leistet Aufklärungsarbeit über die Krankheit: https://www.ncl-stiftung.de

Mehr über die Familie Marquard und Sarahs Leben mit der Kinderdemenz findet sich auf ihrer Facebookseite.

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  • Quellen

Mole, S. E. et al.: Clinical challenges and future therapeutic approaches for neuronal ceroid lipofuscinosis. The Lancet Neurology 18, 2019

Mukherjee, A. B. et al.: Emerging new roles of the lysosome and neuronal ceroid lipofuscinoses. Molecular Neurodegeneration 14, 2019

Parviainen, L. et al.: Glial cells are functionally impaired in juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis and detrimental to neurons. Acta Neuropathologica Communications 5, 2017

Schulz, A. et al.: Study of intraventricular cerliponase alfa for CLN2 disease. New England Journal of Medicine 378, 2018

Dieser Artikel im Internet: www.spektrum.de/artikel/1817492

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