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Epigenomforschung: Tiefer Einblick in die Regulation von Genen

Genomforschungsprojekte werben oft mit zu erwartenden bahnbrechenden Erkenntnissen, welche die Biologie und Medizin revolutionieren sollen. Doch zehn Jahre nach der Veröffentlichung des ersten kompletten menschlichen Erbguts werden die vollmundigen Ankündigungen der Genomforscher durchaus ein wenig skeptisch aufgenommen: Welchen Nutzen bringen Mammutprojekte dieser Art wirklich?
DNALaden...

Es sollte eine Sensation sein: Mit der gleichzeitigen Veröffentlichung zahlreicher Publikationen wollten Forscher mit der Ansicht aufräumen, große Teile unseres Erbguts seien schlicht Müll. Im Gegenteil, die so genannte Junk-DNA erfülle eine Reihe wichtiger Aufgaben. Doch die Medienresonanz folgte der Jubelstimmung nur begrenzt. So fragte beispielsweise die "FAZ" unter der Überschrift "Verstehen wir das?" kritisch, ob die neuen Statistiken nicht bloß die Zwischenbilanz eines Datengebirges seien, das in solchen Projekten angehäuft werde. Außerdem seien die Fragen, die mit der Entzifferung des vermeintlichen Erbgutmülls (ENCODE steht für Encyclopedia Of DNA Elements) aufgeworfen wurden, größer als die Antworten, die in den nun gelieferten Zahlen steckten.

Solchen Fragen werden sich womöglich auch die Forscher des DEEP-Projekts stellen müssen: Im Rahmen des Deutschen Epigenom-Programms, das seit Anfang September 2012 läuft und mit 16 Millionen Euro vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert wird, wollen 21 Arbeitsgruppen "Epigenomkarten" von 70 verschiedenen Zelltypen erstellen. Das auf fünf Jahre angelegte Projekt konzentriert sich auf Gewebe, die an Stoffwechsel- und Autoimmunerkrankungen beteiligt sind. Dadurch sollen die Krankheiten besser verstanden und neue Angriffspunkte für die Diagnostik oder Therapie gefunden werden. DEEP unterstützt das internationale IHEC (International Human Epigenome Consortium), das in den nächsten sieben bis zehn Jahren insgesamt 1000 menschliche Epigenome entziffern möchte. Was genau verbirgt sich dahinter? Und sind die damit verbundenen Hoffnungen gerechtfertigt, oder wird eine Datenflut anrollen, deren Interpretation (noch) keiner gewachsen ist?

Um was es eigentlich geht

Ein Blick auf den eigenen Körper verdeutlicht, was es mit dem "Epigenom" auf sich hat. In jeder Zelle von uns steckt zwar die gleiche DNA-Sequenz, doch unsere Organe werden von insgesamt über 200 verschiedenen Zelltypen gebildet. In der Netzhaut des Auges etwa sind andere Gene aktiv als in der Leber oder in Blutzellen: Aus der langen Bauanleitung der DNA werden in jedem Zelltyp nur die ganz eigenen Kapitel daraus "gelesen" und umgesetzt.

Welche DNA-Abschnitte gelesen werden können, hängt zum einen von der Struktur der Moleküle ab, die das Erbgut umgeben. Je nachdem, wie die DNA hier verpackt ist, steht immer nur ein kleiner Teil ihrer Information zur Verfügung. Welche Bereiche der DNA aktiv sind, wird außerdem beeinflusst durch die Anheftung kleiner "Stoppschilder" in Form von Methylgruppen, die an eine der vier DNA-Basen, das Cytosin, angehängt werden. In gesunden Zellen sind drei bis sechs Prozent aller Cytosine methyliert. Das verändert die Abfolge der Basen nicht, blockiert aber die Umsetzung des jeweiligen DNA-Abschnitts in Proteine [1].

Ob die verschiedenen epigenetischen Schalter nun auf "An" oder "Aus" gestellt sind, variiert im Lebenslauf. Das Muster unterscheidet sich auch von Mensch zu Mensch, von Zelltyp zu Zelltyp, und lässt sich – und das ist eine der aufregendsten Erkenntnisse der letzten Jahre – durch äußere Einflüsse wie durch Ernährung, Stress, Alkohol oder Umweltgifte in gewissem Umfang verändern. Auch bei zahlreichen Erkrankungen, etwa Krebs oder Asthma, haben Forscher abweichende epigenetische Markierungen und dadurch verstellte Genaktivitäten gefunden. Darüber, welche Bedeutung diesen Veränderungen beigemessen werden darf, konnte bisher nur spekuliert werden, da das grundsätzliche Wissen über sämtliche Markierungsvarianten fehlte.

Das wollen IHEC und DEEP nun ändern: Das komplette Epigenom verschiedener Zelltypen soll erfasst werden. DEEP ermittelt dabei nicht nur die Stellen im Genom, die methyliert sind, geschaut wird auch nach Veränderungen der Histone – jenen Proteinen, auf denen der DNA-Strang aufgewickelt ist. Und es wird untersucht, in welchen Sequenzbereichen die DNA im jeweiligen Zelltyp überhaupt zugänglich ist und welche DNA-Abschnitte tatsächlich in RNA umgeschrieben werden.

"Der technische Fortschritt macht es möglich, dass das komplette Epigenom einer Zelle relativ schnell für einige tausend Euro erstellt werden kann", sagt Dirk Schübeler vom Friedrich-Miescher-Institut für Biomedizinische Forschung in Basel. Schübeler ist mit seiner Arbeitsgruppe am Programm BLUEPRINT beteiligt, das seit etwa einem Jahr läuft, Epigenome von Blutzellen entziffert und damit ebenfalls Daten für das IHEC ansammelt.

"Bisher konnten wir nicht sagen, was im gesamten Epigenom überhaupt variabel ist und welche Muster immer gleich bleiben"
(Dirk Schübeler)

Der Basler Forscher vergleicht den Blick auf das Epigenom mit einem Satellitenbild unserer Erde. "Wenn ich mir den Schwarzwald von oben anschaue und das Gleiche einen Monat später tue, werde ich sehen, dass die eine oder andere Baumgruppe inzwischen gefällt wurde oder ein Bach etwas anders verläuft. Größtenteils ist der Schwarzwald aber unverändert geblieben", erklärt Schübeler. Ähnlich verhalte es sich mit dem Epigenom: "Bisher konnten wir nicht sagen, was im gesamten Epigenom überhaupt variabel ist und welche Muster immer gleich bleiben." Im zweiten Schritt könne dann versucht werden, die Variabilität in bestimmten Bereichen im Epigenom mit diversen Krankheitsbildern in Zusammenhang zu bringen.

DEEP-Projekte

Genau das hat im Rahmen von DEEP etwa das Team von Alf Hamann am Deutschen Rheumaforschungszentrum in Berlin geplant. Hamann ist an bestimmten Immunzellen, den T-Gedächtniszellen, interessiert. Diese verhielten sich bei Menschen, die an einer rheumatoiden Arthritis erkrankt seien, deutlich anders als bei Gesunden. "Wir haben den Verdacht, dass sich bei diesen T-Zellen im Lauf der chronischen Entzündung eine epigenetische Prägung eingebrannt hat, die die Zellen quasi ungebremst das eigene Gewebe angreifen lässt", erklärt der Immunologe.

Um diesen Verdacht zu überprüfen, werden nun im Lauf des nächsten Jahres T-Zellen aus der Gelenkflüssigkeit von Rheumakranken und Vergleichsmaterial von Gesunden gewonnen. Dann werden die Zellen nach Saarbrücken und Freiburg verschickt, wo die modernen Sequenziergeräte zur Bestimmung des Epigenoms stehen. "Wir wiederum werden im Anschluss die Epigenome der T-Zellen vergleichen und möglicherweise auf Gene stoßen, die bei Gesunden und Kranken unterschiedlich angeschaltet sind", sagt Hamann.

Ganz ähnlich wird es auch bei Philip Rosenstiel an der Christian-Albrechts-Universität in Kiel laufen. Mit dem kleinen Unterschied, dass die Kieler zusammen mit dem Team von Nikolaus Rajewsky am Berliner Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin selbst auch bei der Datenermittlung Hand anlegen. Beide Gruppen sind für die Analyse der RNA, des Transkriptoms, in den untersuchten Zellen verantwortlich. Rosenstiel möchte das Epigenom verschiedener Zelltypen bestimmen, die bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eine Rolle spielen. Dazu gehören ebenfalls Immunzellen, aber auch die Epithelzellen, die den Darm von innen auskleiden.

Die Häufigkeit entzündlicher Darmerkrankungen hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen. Neben einer gewissen genetischen Veranlagung sind also möglicherweise Umweltfaktoren an der Häufung der Krankheitsfälle beteiligt. Die Kieler werden daher das – durch Ernährung, Stress und andere äußere Einflüsse mit geprägte – Epigenom der Zellproben von Erkrankten mit Gesunden vergleichen, um auf mögliche Schalterumstellungen zu stoßen, die die Krankheit begleiten oder gar auslösen.

Interessierte Pharmaindustrie

Auch wenn man erst am Anfang einer umfassenden Kartierung des Epigenoms steht, dessen Ausgang noch völlig unklar ist, hat sich die Pharmaindustrie des Themas längst angenommen. Zum einen besteht hier die Hoffnung, dass die Epigenetik Biomarker liefert, mit deren Hilfe Personen identifiziert werden können, die besonders gut oder auch kaum auf ein Medikament ansprechen. "Alle großen Pharmafirmen forschen außerdem schon an den Enzymen, die das Epigenom einer Zelle gestalten, mit dem Ziel, diese eines Tages gezielt beeinflussen zu können", sagt Dirk Schübeler.

Doch bis solche Eingriffe in das komplexe Genregulationsgeschehen möglich sein können, wird noch einige Zeit ins Land gehen. Eine Reihe fundamentaler Fragen seien noch ungelöst, merkt etwa Guo-Cheng Yuan von der Harvard School of Public Health im US-amerikanischen Boston an [2]. So ist unklar, wer oder was das epigenetische Muster mehr oder weniger stabil hält, nachdem es sich in der Embryonalentwicklung erst einmal herausgebildet hat. Welche Faktoren die epigenetischen Veränderungen während der Entwicklung von Krankheiten verursachen und ob "normale" Muster überhaupt durch eine klinische Intervention wiederhergestellt werden können, gilt es ebenso zu klären.

"Darüber, wie hoch der Informationsgehalt des Epigenoms tatsächlich ist, wird derzeit viel spekuliert. Wie variabel bestimmte Bereiche wirklich sind und wie sich das tatsächlich auf den Verlauf von Krankheiten oder auch die Wirksamkeit von Arzneistoffen auswirkt, können wir nur durch Großprojekte wie etwa DEEP herausbekommen", sagt Dirk Schübeler. Der anrollenden Datenflut sieht der Kieler Mediziner Philip Rosenstiel gelassen entgegen. Bei wissenschaftlichen Fortschritten hätten sich die Menschen schon immer gefragt, wie sie mit der Fülle an neuen Informationen klarkommen sollten. "Doch wir sollten auch hier weitergehen und nicht stehen bleiben. Informationen aus Genom und Epigenom werden sich in der Zukunft zu alltäglichen Messwerten in der Medizin entwickeln."

42. KW 2012

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 42. KW 2012

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