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Neues Coronamedikament: Was Molnupiravir wirklich leistet

Das Medikament Molnupiravir könnte ein »Gamechanger« bei der Behandlung von Covid-19 werden, hoffen Fachleute. Doch es gibt auch Indizien, dass der Stoff das Erbgut schädigt.
Eine Frau liegt krank im Bett und schneuzt sich.

Bei Meldungen über mögliche Medikamente gegen Covid-19 ist man vorsichtig geworden. Während es inzwischen eine ganze Reihe hochwirksamer Impfungen gibt, endeten bisher alle hoffnungsvollen Wirkstoffkandidaten für die Behandlung der Krankheit in einer Enttäuschung. Doch dank aktueller Ergebnisse sehen nun manche Fachleute in dem Wirkstoff Molnupiravir einen »Gamechanger«. Nach Angaben des Herstellers reduzierte das Medikament bei Infizierten mit erhöhtem Risiko für schwere Verläufe die Zahl der Klinikaufenthalte um die Hälfte. Und: Das Medikament kann als Tablette geschluckt werden.

Allerdings hat der aussichtsreiche Kandidat auch einen kleinen Haken. Studien zeigen, dass Molnupiravir, genauer gesagt sein wirksamer Bestandteil β-D-N4-Hydroxycytidin (NHC), zumindest das Potenzial hat, das menschliche Erbgut zu schädigen. Zusätzlich stand der Wirkstoff im Mai 2020 im Zentrum von Anschuldigungen im Zusammenhang mit unangemessener politischer Einflussnahme. Auch damals warnten Fachleute vor möglichen genotoxischen Wirkungen.

Wendepunkt im Kampf gegen Covid-19?

Umgekehrt sprechen jedoch gleich mehrere Punkte dafür, dass der Wirkstoff tatsächlich eine Wende bei der Behandlung von Covid-19 bringen könnte. Nach Angaben des US-amerikanischen Pharmaunternehmens Merck & Co Inc. mussten nur sieben Prozent der behandelten Versuchspersonen wegen Covid-19 ins Krankenhaus, gegenüber 14 Prozent in der Kontrollgruppe. Außerdem starb bei den Behandelten niemand, während es in der unbehandelten Kontrollgruppe acht Todesfälle gab.

Insbesondere gab das Unternehmen an, die Studie sei auf Empfehlung eines unabhängigen Kontrollgremiums wegen der aussichtsreichen Ergebnisse abgebrochen worden. Dieses Vorgehen ist üblich – denn sobald klar wird, dass eine Behandlung einen deutlichen Vorteil verspricht, ist es ethisch problematisch, weiterhin Menschen in der Kontrollgruppe lediglich mit einem wirkungslosen Placebo zu behandeln.

Molnupiravir

Der Wirkstoff Molnupiravir gehört zu den Nukleosid-Analoga, einer weit verbreiteten Wirkstoffklasse, die unter anderem gegen Viren und in der Krebstherapie zum Einsatz kommen. Diese Stoffe imitieren Nukleoside, die Bausteine von RNA und DNA, und können auf verschiedene Arten die Vermehrung von Viren aller Art behindern. Tatsächlich wurde Molnupiravir 2019 als möglicher Wirkstoff gegen Influenza in Stellung gebracht – der Stoff stoppt aber ebenso die Vermehrung anderer RNA-Viren, darunter neben Sars-CoV-2 auch Ebola.

Wie Molnupiravir wirkt

Molnupiravir erreicht das, indem es das Erbgut unleserlich macht, wie im August 2021 eine Arbeitsgruppe um Patrick Cramer vom Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie zeigte. NHC, der wirksame Bestandteil des Medikaments, ähnelt chemisch dem Cytidin, einem der Bausteine der RNA. Es unterscheidet sich von diesem jedoch durch eine OH-Gruppe an einem Stickstoffatom, die dem Stoff ein für das Virus verhängnisvolles Doppelgesicht verleiht.

Dank der chemischen Veränderung nimmt das Molekül zwei unterschiedliche Formen an, die im Erbgut auf dramatisch unterschiedliche Weise binden. Einerseits spielt es seine Rolle als Cytidin perfekt, so dass die Fehlerkorrektur des Virus es ahnungslos passieren lässt. Andererseits jedoch lassen sich die Bindungen im Molekül so verschieben, dass es den Baustein Uridin imitiert – und ebenfalls an Stelle von diesem eingebaut wird.

Die zwei Strukturen des NHC | Das Molekül NHC, jeweils rechts, existiert in zwei als Tautomere bezeichneten Varianten, die sich durch kleine Verschiebungen der chemischen Bindungen ineinander umwandeln. Dadurch kann NHC sowohl mit Adenosin als auch Guanosin Basenpaare bilden und erzeugt so Mutationen im Virusgenom.

Das hat besonders im nächsten Schritt dramatische Folgen. Denn NHC kann sowohl mit Guanosin, dem normalen Partner von Cytidin, als auch mit Adenosin ein Basenpaar bilden. Wird also Virus-RNA mit Molnupiravir darin weiter vervielfältigt, ersetzt der Stoff in der Sequenz oft G durch A – erzeugt somit haufenweise Mutationen. Diese »Fehlerkatastrophe« macht das Erbgut unleserlich und hindert das Virus effektiv an der Vermehrung.

Der womöglich entscheidende Vorteil jedoch liegt in der zweiten chemischen Veränderung, die aus dem schon lange bekannten Molekül NHC das Medikament Molnupiravir macht. Dabei ist an diesen wirksamen Bestandteil noch das Molekül Isobuttersäure gekoppelt. Erst jenes Anhängsel macht aus dem Wirkstoff eine potente Waffe. Denn während NHC von den Zellen der Darmschleimhaut abgebaut wird, gelangt Molnupiravir ungehindert ins Blut.

Warum Tabletten so wichtig sind

Damit kann man den Wirkstoff als Tablette verabreichen, und so löst Molnupiravir ein großes Problem bisheriger Therapiemethoden mit Remdesivir oder monoklonalen Antikörpern. Diese müssen über die Blutbahn verabreicht werden und erzeugen dadurch ein kaum lösbares Dilemma: Setzt man sie nur bei Schwerkranken ein, kommen sie zu spät; behandelt man schon bei milden Symptomen, überfordert die Zahl der nötigen Behandlungen das Gesundheitswesen.

Denn antivirale Präparate bringen nur kurz nach Beginn der Erkrankung einen Nutzen, wenn die Symptome noch mild sind – und man gar nicht absehen kann, wer überhaupt schwer erkranken wird. Deswegen müsste man zumindest in den Gruppen mit hohem Risiko zahllose Menschen auf Verdacht behandeln, die nie ernsthaft krank geworden wären. Das Problem: Eine intravenöse Therapie muss von ausgebildetem medizinischen Personal durchgeführt werden – das dann tausende Menschen betreuen müsste, die sonst nie medizinische Betreuung gebraucht hätten.

Ein Medikament wie Molnupiravir dagegen, das geschluckt werden kann, drückt man Patientinnen und Patienten einfach in die Hand und schickt sie nach Hause. Damit stünde auch für jene Menschen, die nur unzureichend auf die Impfung reagieren, ein Mittel zur Verfügung, das die Folgen der Infektion noch einmal drastisch reduziert. Sollten sich die Ergebnisse als belastbar und das Medikament als sicher erweisen, dürfte Sars-CoV-2 endgültig seinen Schrecken verlieren.

Das größte Problem dabei sind die Hinweise auf Erbgutschäden durch das Medikament. Zuletzt zeigte im August 2021 noch einmal ein Team um Ronald Swanstrom von der University of North Carolina, dass das Medikament nicht nur beim Virus Mutationen verursacht, sondern auch in von Hamstern stammenden Zellkulturen. Das wirft zumindest die Frage auf, ob das ebenso im Körper von Menschen passiert, zumal Molnupiravir recht hoch dosiert werden muss.

Wie NHC das Erbgut schädigt

Zwar ist NHC, der aktive Bestandteil von Molnupiravir, ein Baustein der RNA und wird deswegen nicht direkt in DNA eingebaut. Allerdings gibt es auch im menschlichen Körper ein Enzym namens Ribonukleotidreduktase. Dieses wandelt RNA-Bausteine in DNA-Bausteine um, und wie das Team um Swanstrom zeigte, geschieht das ebenfalls mit NHC. Teilt sich eine Zelle während der Behandlung mit Molnupiravir, können solche umgewandelten Bausteine ins Erbgut eingebaut werden – und bei zukünftigen Zellteilungen Mutationen verursachen.

Bisher ist nicht klar, ob die Ergebnisse aus Zellkulturen auch für den menschlichen Körper gelten. So behandelte die Arbeitsgruppe um Swanstrom die Zellen 32 Tage lang mit den Wirkstoffen, während eine Behandlung mit Molnupiravir lediglich fünf Tage dauert. Zusätzlich hätten Tierversuche selbst mit hohen Dosen des Wirkstoffes keinen Hinweis darauf erbracht, dass der Stoff in Säugetieren Mutationen auslöse, berichtete Merck im März 2021.

Die Frage nach den Erbgutschäden könnte die Zulassung womöglich dennoch gefährden – oder zumindest dazu führen, dass das Medikament nur für Menschen mit sehr hohem Risiko eines schweren Verlaufs in Frage kommt. Damit Molnupiravir bei Kindern und Schwangeren eingesetzt werden kann, müsste das jedenfalls sicher ausgeschlossen werden. Auch Pläne, den Wirkstoff als Prophylaxe einzusetzen, dürften dadurch einen Dämpfer bekommen.

Bisher ist allerdings kaum etwas über das Nebenwirkungsprofil des Wirkstoffes bekannt. Die Daten sind, abgesehen von den vagen Angaben in der Pressemitteilung, noch nicht veröffentlicht. Das Unternehmen werde »so bald wie möglich« eine Notfallzulassung anstreben, heißt es in der Pressemitteilung von Merck. Angesichts der Vorgeschichte des Wirkstoffes erwarten Fachleute eine besonders kritische Prüfung durch die Behörden. Und dann wird sich zeigen, ob Molnupiravir tatsächlich ein »Gamechanger« ist – oder die nächste Enttäuschung.

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