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Blutgerinnsel auflösender Wirkstoff aus dem Speichel von Vampirfledermäusen

Herzinfarkt, Lungenembolie und Schlaganfall gehören heute zu den häufigsten Todesursachen. Ihnen gehen Gefäßschädigungen voraus, in deren Folge Blutgerinnsel Arterien oder Venen verstopfen. Gleich vier sogenannte Plasminogen-Aktivatoren, die anders als alle bisher bekannten Wirkstoffe nicht die Blutgerinnung insgesamt hemmen, sondern nur den oft tödlichen Blutpfropfen auflösen, fanden Wissenschaftler der Schering AG Berlin im Speichel einer südamerikanischen Vampirfledermaus.

Fledermäuse erregen wie kaum eine andere Säugetiergruppe die Phantasie der Menschen. Um sie ranken sich Legenden, Bräuche und Aberglauben. So werden sie mit den blutsaugenden Vampiren – den Untoten – in Verbindung gebracht, die schon Jahrhunderte durch Erzählungen und seit Jahrzehnten nun auch durch unzählige Filme geistern.

Interessanterweise gibt es in Europa keine einzige bluttrinkende Fledermaus, die einen realen Hintergrund für den Volksglauben von den Vampiren hätte abgeben können. Wirkliche Vampire haben europäische Eroberer ausschließlich in den Tropenregionen der Neuen Welt kennengelernt. Ihre schillernden Erzählungen von den „blutsaugenden Fledermäusen“ haben sich im 17. Jahrhundert mit den europäischen Legenden von den Untoten vermischt.

Vampire bilden mit drei Arten eine eigene Unterfamilie der Fledermäuse. Von ihnen hat sich vor allem der Gemeine Vampir (Desmodus rotundus) auf Säugerblut spezialisiert (siehe Spektrum der Wissenschaft, April 1990, Seite 100).

Die Beobachtung der Vampirfledermäuse bei der Nahrungsaufnahme verdeutlicht sofort, daß sie das Blut keineswegs – wie es der Volksglaube annimmt – aus ihren Opfern saugen. Vielmehr lecken sie es auf, nachdem sie ein winziges Hautstück, für den Blutspender fast unmerklich, mit ihren messerscharfen Schneidezähnen entfernt haben (Bild 1). Dies veranlaßte schon in den dreißi-ger Jahren unseres Jahrhunderts Wissenschaftler zu der Vermutung, daß die Tiere mit ihrem Speichel einen Wirkstoff absondern, der die Blutgerinnung hemmt.

Systematisch wurde diese Frage jedoch erst Ende der sechziger Jahre durch Christine Hawkey von der Zoologischen Gesellschaft in London untersucht. Sie entdeckte im Fledermausspeichel unter anderem eine sogenannte fibrinolytische, das heißt eine das Fibrin der Blutgerinnsel auflösende Aktivität. Darauf aufbauend hat Terence Cartwright – ebenfalls von der Zoologischen Gesellschaft in London – 1974 aus dem Speichel des Gemeinen Vampirs einen Wirkstoff angereichert, den er als sogenannten Plasminogenaktivator charakterisierte.

Körpereigene Stoffe gegen Blutgerinnsel

Plasminogenaktivatoren kommen bei allen bisher untersuchten Wirbeltieren vor. Sie wandeln die im Blut reichlich vorhandene Enzymvorstufe Plasminogen in die aktive Form Plasmin um. Plasmin wiederum ist ein eiweißspaltendes Enzym, ähnlich den in der Bauchspeicheldrüse gebildeten Verdauungsenzymen Trypsin, Chymotrypsin und Elastase.

Besonders gut löst Plasmin Fibrin auf – jenes faserige Protein, das Blutgerinnsel zusammenhält. So spielt das Enzym die Rolle einer Art Verkehrspolizei, die verhindert, daß die Gefäße verstopfen und der Zutritt von lebenswichtigen Blutbestandteilen zu den Organen blockiert wird.

Im gesunden Organismus wird Fibrin aus dem im Blut zirkulierenden Fibrinogen nur gebildet, um Blutungen zu stillen. Das faserförmige Fibrin verknäuelt sich zusammen mit eingelagerten Blutplättchen zu einem Netzwerk, das letzt-endlich die verletzte Stelle abdichtet.

Bei krankhaften Schädigungen der Gefäßinnenwände – bei Arteriosklerose oder bei Venenleiden also – können sich Blutgerinnsel in den Gefäßen bilden. Die möglichen Folgen – Herzinfarkt, Lungenembolie oder Schlaganfall – zählen zu den häufigsten Todesursachen überhaupt.

Schon früh – seit den fünfziger Jahren unseres Jahrhunderts – hat man deshalb versucht, die pathologischen Gerinnsel mit Infusionen verschiedener Plasminogenaktivatoren aufzulösen. Der erste dafür verwendete Wirkstoff war ein bakterielles Protein aus Streptokokken: die Streptokinase. Schon früh klinisch eingesetzt wurde auch die Urokinase (Kürzel: u-PA), ein Plasminogenaktivator aus dem menschlichen Urin. Von der Niere gebildet, dient er der Freihaltung der ableitenden Harnwege von Fibrin-Niederschlägen. Die Therapie sowohl mit Streptokinase als auch mit Urokinase ist aber mit Risiken behaftet. Da es relativ hoher Dosen bedarf, um ein Gerinnsel aufzulösen, besteht die Gefahr einer systemischen – im ganzen Körper stattfindenden – Aktivierung von Plasminogen. Die Folge wäre der rasche Abbau von lebenswichtigen Gerinnungsproteinen; im schlimmsten Fall treten dann unstillbare Blutungen auf.

Große Hoffnungen setzte man deshalb Anfang der achtziger Jahre auf den Gewebe-Plasminogenaktivator (tissue-type plasminogen activator, t-PA). Er wird von den die Blutgefäße auskleidenden Endothelzellen gebildet und freigesetzt. t-PA war auch eines der ersten Proteine, das 1983 mit damals neuen gentechnischen Methoden hergestellt wurde und so in ausreichender Menge für Versuche zur Verfügung stand.

Weil t-PA eine hohe Affinität zum Fibrin aufweist, schien es gegenüber den bis dahin gebräuchlichen Plasminogenaktivatoren den Vorzug zu besitzen, nur in Gegenwart von Fibrin – also nur am Gerinnsel selbst – wirksam zu sein und damit die übrigen Blutproteine weniger zu schädigen. Unterdes hat sich in umfangreichen klinischen Studien keine solche Überlegenheit gegenüber der seit langem gebräuchlichen Streptokinase gezeigt. Offensichtlich reichte die Fibrin-Selektivität von t-PA bei den für die Therapie erforderlichen hohen Dosen nicht aus, um eine systemische Plasminogenaktivierung mit all ihren daraus erwachsenden Blutungskomplikationen vollständig zu verhindern.

Fibrinselektive Plasminogenaktivatoren im Vampirspeichel

Mitte der achtziger Jahre habe ich auf der Suche nach medizinisch besser nutzbaren Plasminogenaktivatoren zusammen mit Alejandro Alagon von der Universität Mexiko die Arbeiten von Cartwright fortzuführen begonnen. Wir konnten die von ihm beobachtete ungewöhnliche Fibrin-Selektivität eines Wirkstoffs im Vampirspeichel bestätigen. Meine Mitarbeiter von der Schering AG haben seit Ende 1987 die fibrinolytischen Wirkstoffe aus dem Speichel des Gemeinen Vampirs aufgereinigt und die Aufeinanderfolge der Bausteine des Proteins – die Aminosäuresequenz – bestimmt. Wir haben auch mittels gängiger Verfahren die Gene kloniert und in eine spezielle Dauer-Zellinie (sie entstammte einem Eierstock eines Hamsters) eingeschleust, um die zugehörigen Proteine herstellen zu lassen.

Die erste Überraschung für uns war, daß der Vampirspeichel gleich vier Plasminogenaktivatoren enthält. Sie ähneln dem menschlichen t-PA zwar stark, weisen aber auch viele charakteristische Unterschiede auf.

Wie viele an der Blutgerinnung beteiligte Enzyme ist t-PA aus charakteristischen Modulen – Domänen – aufgebaut, die zuerst der dänische Biochemiker Staffan Magnusson Mitte der siebziger Jahre beschrieben hat. So enthält es eine Finger-Domäne, eine Wachstumsfaktor-Domäne (dem epidermalen Wachstumsfaktor EGF ähnlich), zwei Kringel-Domänen (benannt nach einem dänischen Gebäck) und eine Protease-Domäne (dem Trypsin ähnlich). Die vier Plasminogenaktivatoren aus dem Vampirspeichel weisen charakteristische Abweichungen von dieser Struktur auf (Bild 2).

Um seine volle Aktivität entfalten zu können, muß t-PA erst an einer ganz bestimmten Stelle durch das von ihm erzeugte Plasmin aufgespalten werden. Dadurch nimmt jedoch seine Fibrinselektivität erheblich ab.

Im Gegensatz zu t-PA ist die Aktivität der Plasminogenaktivatoren des Vampirspeichels in Abwesenheit von Fibrin tatsächlich nahezu Null. Wir hofften daher, daß sich diese außerordentliche Fibrin-Selektivität – sie ist (abhängig vom experimentellen Ansatz) bis zu 500fach höher als bei t-PA – in besseren pharmakologischen Eigenschaften niederschlägt (Bild 3).

Anders als bei t-PA konnten wir im Tierversuch bei therapeutisch wirksamen Dosen von DSPA – das Kürzel für Desmodus-Speichel-Plasminogenaktivatoren – keinerlei Abbau von Fibrinogen beobachten. Gerade dieser Abbau ist aber ein wichtiger Indikator für die gefährliche systemische Plasminogenaktivierung, die wir mit einem neuen Medikament gegen Blutgerinnsel unbedingt vermeiden wollen. Gewünscht ist allein der Abbau von Fibrin.

Wie können wir uns diese außergewöhnliche Fibrin-Selektivität nun erklären, die DSPA so günstige Eigenschaften für ein neuartiges Blutgerinnsel auflösendes Medikament verleihen würde? Ich möchte versuchen, diese Frage aus biochemischer wie auch aus evolutionsbiologischer Sicht zu beleuchten.

Die biochemische Erklärung

Die molekulare Basis der begrenzten Fibrin-Selektivität von t-PA ist von vielen Arbeitsgruppen ausführlich untersucht worden. Die Ergebnisse sind teilweise kontrovers. Konsens besteht aber darüber, daß die Finger- und die KringelDomänen bei der Fibrin-Bindung kooperieren. Deshalb haben die meisten Gruppen – vielleicht naiv – diese Regionen als verantwortlich für die Fibrin-Selektivität angesehen.

Die Ergebnisse unserer Untersuchungen belegen aber zweifelsfrei, daß auch eine gentechnisch erzeugte Mutante von DSPA, die ausschließlich aus der Protease-Domäne besteht, vollständig fibrinselektiv ist – also nur in Anwesenheit von Fibrin aktiv ist –, ohne sich im geringsten an das Faserprotein zu binden. Demnach ist der Mechanismus der Fibrin-Selektivität unabhängig von der Fibrin-Bindung und muß auf einen gestaltändernden – allosterischen – Einfluß des Proteins auf DSPA zurückgehen.

Die evolutionsbiologische Erklärung

Wie kommt es, daß der Speichel der Vampire nicht die Gerinnung hemmt, wie dies bei anderen von Blut lebenden Parasiten der Fall ist? Die Antwort lautet wohl, daß Vampire eben keine Blutsauger sind wie beispielsweise die Blutegel oder viele Insekten. Ich wies anfangs schon darauf hin, daß der Gemeine Vampir und auch die anderen Arten die Flüssigkeit aus einer kleinen Wunde auflecken.

Der Ökonomie der Nahrungsaufnahme wäre es dabei abträglich, wenn viel mehr Blut austräte, als der Vampir aufzulecken vermag. Am besten ist es tatsächlich, wenn sich weiterhin Fibrin bilden kann, das größere Blutungen verhindert, und anschließend dieses Protein zur Nahrungsaufnahme aufzulösen.

Die vier Plasminogenaktivatoren im Vampirspeichel sind also eindeutig im Dienste der Nahrungsaufnahme auf solche Eigenschaften hin ausgelesen worden – anders als Urokinase (der von der Niere ausgeschiedene Plasminogenaktivator u-PA) und der vom Gefäßendothel freigesetzte Gewebe-Plasminogenaktivator t-PA. Deren Aufgabe ist nicht der massive Abbau von Blutgerinnseln, die ja in erster Linie eine lebenswichtige Aufgabe nach Verwundungen erfüllen, sondern der relativ langsame Abbau von Fibrin im Zusammenhang mit der Wundheilung und mit Entzündungen. So könnten sich die Plasminogenaktivatoren aus dem Speichel des Gemeinen Vampirs in der Therapie von krankhaften Gerinnungsvorgängen als überlegene Wirkstoffe erweisen.

Für die Überlegenheit körperfremder gegenüber körpereigener Substanzen gibt es in der Geschichte der Medizin zahlreiche Beispiele: Klassisch ist das des Pflanzenalkaloids Morphin; im Gegensatz zu den körpereigenen Opiaten Endorphin und Enkephalin ist es ein sehr potenter schmerzstillender Wirkstoff.

Während pflanzliche Wirkstoffe schon seit Jahrhunderten zu Arzneizwecken extrahiert werden und deren Struktur oft seit Jahrzehnten bekannt ist, hat die Charakterisierung von Protein-Wirkstoffen erst seit der Einführung der Gentechnik richtig begonnen. Erst mit ihrer Hilfe wurde es möglich, auch Spurenproteine – also Eiweiße, die im Organismus nur in geringsten Konzentrationen vorkommen – in praktisch unbegrenzten Mengen herzustellen und die Abfolge ihrer Bausteine zu ermitteln.

Somit sind die Plasminogenaktivatoren im Speichel des Gemeinen Vampirs Desmodus rotundus nur ein winziger Bruchteil eines noch zu hebenden Schatzes von natürlichen Wirkstoffen mit vielfältigen Einsatzmöglichkeiten in der Medizin.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 2 / 1993, Seite 105
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH
2 / 1993

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft 2 / 1993

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