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Gene und Gedächtnis - Einfluß von Erbfaktoren auf das Lernvermögen

Nach dem gezielten Ausschalten eines bestimmten Gens war bei Mäusen die Lernfähigkeit beeinträchtigt. Das Produkt dieses Gens wirkt offenbar bei der sogenannten Langzeitpotenzierung mit, die für die Gedächtnisbildung eine wesentliche Rolle zu spielen scheint.


An Synapsen wird ein neuronales Signal von einer Nervenzelle auf eine andere übertragen. Dabei verschmelzen auf der präsynaptischen Seite Bläschen mit der Zellmembran und entleeren ihren Inhalt an Neurotransmittern in den synaptischen Spalt. Diese Botenmoleküle docken an spezifische Rezeptoren in der postsynaptischen Membran an, die daraufhin kurzfristig bestimmte Ionen einströmen läßt. Dadurch wird die elektrische Spannungsdifferenz zwischen Innen- und Außenseite verändert. Diese Depolarisation löst, falls sie stark genug ist, ein Aktionspotential aus: Die nachgeschaltete Nervenzelle feuert.

Die Übertragungsstärke an Synapsen hängt von vielen Faktoren ab, beispielsweise von der freigesetzten Menge an Neurotransmitter oder von Anzahl und Empfindlichkeit der Rezeptoren auf der postsynaptischen Seite. Modulationen der synaptischen Transmission bei Nervenzellen im Gehirn gelten als wesentliche neurobiologische Grundlage von Lernen und Erinnern, also der dauerhaften Speicherung von Informationen im Langzeitgedächtnis und der Möglichkeit, sie daraus wieder abzurufen.

Elektrophysiologisch konnte die Verstärkung von Synapsen bereits 1973 nachgewiesen werden. Reizt man Nervenzellen im Hippocampus – einer an der Gedächtnisbildung maßgeblich beteiligten Struktur unterhalb der Großhirnrinde – mehrmals in rascher Folge, dann reagieren sie noch Stunden oder Tage später verstärkt auf eintreffende Reize. Dieser Effekt wurde als Langzeitpotenzierung (kurz LTP, nach englisch long-term potentiation) bezeichnet. Mit seiner Hilfe lassen sich zwei zunächst unabhängige Reize miteinander koppeln, wie das von der klassischen Konditionierung her bekannt ist, wenn beispielsweise Hunde lernen, einen Glockenton mit der bevorstehenden Fütterung zu assoziieren. Eine solche Festigung neuronaler Verbindungen ist möglicherweise auch der Sinn des Träumens (Spektrum der Wissenschaft, Januar 1991, Seite 126)

Ausschalten von Genen


Um die Rolle der Langzeitpotenzierung bei der Gedächtnisbildung zu erforschen und die zugrundeliegenden Mechanismen genauer aufzuklären, haben Susumu Tonegawa (Nobelpreis für Medizin 1987) und Alcino Silva am Massachusetts Institute of Technology in Cambridge kürzlich Mäuse gezielt so verändert, daß ihre Zellen ein Molekül mit der Bezeichnung Alpha-Calcium-Calmodulin-Kinase II (alpha-CaMKII) nicht mehr herstellen konnten. Dieses Enzym kommt nur in Nervenzellen vor; besonders häufig findet es sich in postsynaptischen Regionen von Neuronen der Großhirnrinde und des Hippocampus.

Bei diesen Versuchen schalteten die Forscher das alpha-CaMKII-Gen aus, indem sie es zerschnitten und ein zweites Gen, das Resistenz gegen das Antibiotikum Neomycin vermittelt, zwischen die beiden Hälften einfügten. Dieses Konstrukt setzten sie in ein Plasmid ein: ein als Genfahre bewährtes ringförmiges DNA-Molekül. Das Plasmid wurde dann seinerseits in embryonale Stammzellen der Maus injiziert. Zellen, die das Plasmid in ihr Erbmaterial einbauten, wurden dadurch neomycin-resistent und konnten so ausgesondert, in Zellkultur vermehrt und schließlich durch künstliche Befruchtung in Mäuse eingepflanzt werden. Aus deren Nachkommen züchtete man schließlich Tiere, die das defekte Gen reinerbig aufwiesen.

Diese Mäuse waren augenscheinlich gesund und wirkten nur etwas unruhiger. Untersuchungen der Großhirnrinde und des Hippocampus mit dem Lichtmikroskop zeigten keine anatomischen Veränderungen. Besonderheiten ergaben sich aber, als Charles F. Stevens und Yanyan Wang vom Salk-lnstitut für Biologische Studien in San Diego (Kalifornien) mit elektrophysiologischen Ableitungen gezielt das Auftreten von Langzeitpotenzierung prüften. Der Effekt war bei neun von elf Kontrolltieren, aber nur bei zwei von 16 manipulierten Mäusen nachzuweisen – dann allerdings in der normalen Stärke. Demnach trägt alpha-CaMKII zwar zur Langzeitpotenzierung bei, ist aber wohl nicht unbedingt erforderlich dafür ("Science", Band 257, Seite 201).

Lernschwächen im Verhaltenstest


Wie aber wirkt sich der Ausfall der Langzeitpotenzierung auf das Verhalten aus? Um dies zu klären, hatte man schon früher bei Ratten die in postsynaptischen Membranen sitzenden Rezeptoren für den Neurotransmitter N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) mit einem Hemmstoff blockiert. Daraufhin zeigten sich bei den Versuchstieren Defizite beim räumlichen Lernen. Allerdings sind die NMDA-Rezeptoren nicht nur an der Langzeitpotenzierung beteiligt, sondern haben auch andere synaptische Funktionen, so daß ihre Blockade vielleicht noch wichtigere Mechanismen der neuronalen Informationsverarbeitung lahmlegt.

Bei den genmanipulierten Mäusden dagegen war der Defekt viel spezifischer und wirkte sich nicht auf die NMDA-Rezeptoren aus. Dennoch fanden Richard Paylor und Jeanne M. Wehner von der Universität von Colorado in Boulder im sogenannten Morris-Test auch bei diesen Tieren Defizite im räumlichen Lernen. Bei diesem Test werden die Mäuse mehrfach in ein Becken mit trübem Wasser geworfen, in dem eine Plattform verborgen ist, über die sie wieder hinausgelangen können (Bild).

In der ersten Variante wechselte die Position der Plattform jedesmal, war aber mit einem aus dem Wasser ragenden Fähnchen markiert. Obwohl die manipulierten Mäuse anfangs etwas länger brauchten als die Kontrolltiere, schwammen sie die Plattform am Ende der Testreihe genauso schnell an. Sie waren also nicht nur motiviert zu entkommen und hatten die motorischen Fähigkeiten dazu, sondern lernten auch, die Fahne mit der Plattform zu assoziieren.

In der zweiten Variante blieb die Plattform immer am selben Ort, war aber nicht durch ein Fähnchen markiert. Um sie zu finden, mußten sich die Tiere an Markierungen an der Beckenwand orientieren. Unter diesen Umständen brauchten die mutierten Mäuse durchweg doppelt so lange wie die Kontrolltiere, um die Plattform zu finden, wenngleich sie wie diese im Verlauf des Tests immer schneller hingelangten.

Daß sie offenbar Schwierigkeiten hatten, sich die Position eines Objekts relativ zu seiner Umgebung zu merken, belegten weitere Versuche, bei denen beispielsweise die Plattforrn entfernt wurde. Während die Kontrolltiere sich daraufhin deutlich häufiger in dem Sektor des Beckens aufhielten, in dem die Plattform zuvor gewesen war, suchten die Mutanten überall gleich lange. Wurde die Position der Plattform abwechselnd beibehalten und zufällig geändert, fanden die Kontrolltiere den Weg ins Trockene rascher, wenn sich die Plattform an ihrer ursprünglichen Stelle befand, die mutierten Mäusen taten sich dagegen gleich schwer. Dabei wurde durch einen gesonderten Test sichergestellt, daß sie die Markierungen in der Umgebung sehr wohl wahrnehmen konnten.

Diese Versuche belegen also erstmals einen Zusammenhang zwischen der Funktion eines Gens und der Gedächtnisbildung ("Science", Band 2578 Seite 206 ). Zugleich aber machen sie die Komplexität dieser Beziehung deutlich. Das Enzym alpha-CaMKII ist danach offenbar nur ein Faktor unter vielen. Auch seine genaue Funktion ließ sich bisher nicht aufklären. Zwei naheliegende Hypothesen – daß es ein anderes Enzym, die Proteinkinase C, aktiviert oder die Calcium-Calmodulin-Kinase zur Zellmembran leitet – ließen sich mit biochemischen Methoden nicht bestätigen.

Dafür hat Eric Kandel von der Columbia-Universität in New York inzwischen bei einem weiteren Gen durch gezieltes Ausschalten festgestellt, daß sein Produkt an Langzeitpotenzierung und Gedächtnisbildung beteiligt ist. Dieses sogenannte fyn-Gen codiert für eine von (mindestens) vier Varianten des Enzyms Tyrosin-Kinase. Die anderen drei Formen stellten sich erstaunlicherweise als bedeutungslos für die Merkfähigkeit heraus ("Science", Band 258, Seite 1903).

Wie komplex die Beziehungen sind, erhellt ein weiterer Befund. Danach spielt anscheinend auch das genetische Umfeld eine Rolle; denn bei Mäusen mit defektem fyn, die zu zwei unterschiedlichen Stämmen und damit Genotypen gehörten, zeigten nur die aus dem einen Stamm Lernstörungen im Morris-Test.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 10 / 1993, Seite 28
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH

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