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Gentechnik: Die nächsten Generationen der CRISPR-Genscheren

Weiterentwickelte Cas-Enzyme sollen das Genwerkzeug CRISPR genauer, sicherer und vielseitiger machen - so wie CasX, das neueste Modell. Das scheint aber noch einmal anders zu funktionieren als andere Alternativen.
Eine stilisierte DNA-Helix unter einer stilisierten LupeLaden...

Die Cas9-Schere – das Original der vielseitigen Gentechnik-Werkzeugcombo CRISPR/Cas – arbeitet beim Auschneiden unerwünschten Genschnipsel nicht ganz perfekt und wird seit seiner Entdeckung daher von Forschern weltweit ständig weiterentwickelt: Man testete vielseitigere Varianten wie xCas9 oder Cas12a, die jeweils andere Vor- und Nachteile bei zielgenauen Schneiden von DNA mit sich bringen. Eine weitere, doch deutlich andere Alternative präsentieren die CRISPR/Cas9-Mitentdeckerin Jennifer Doudna und ihre Kolleginnen nun in »Nature«: CasX, eine Genschere, die anders aufgebaut ist und auch anders an das Erbgut herangeht als die bekannten CRISPR-Werkzeuge.

Entdeckt haben Doudna und Co die CasX-Gensequenz im Erbgut von im Grundwasser heimischen Keimen, den Deltaproteobacteria: Der DNA-Abschnitt fiel den Forschern durch den darin enthaltenen Baucode für eine Variante der Nuklease RuvC auf, die auch bei Cas9 and Cas12a den Schnitt in den DNA-Doppelstrang einleitet. Experimente zeigen, dass CasX damit die DNA von E. coli oder die des Menschen – geführt von einer kurzen CRISPR-Zielsequenz – exakt attackieren kann.

Dabei unterscheidet sich das neue »X«-Enzym äußerlich allerdings deutlich von den bekannten Cas-Genscheren, es ist zum Beispiel viel kleiner. Zudem arbeitet es im Detail auch anders: So attackiert Cas12 etwa nach dem Binden an seine Zielsequenz am DNA-Doppelstrang mögliche frei werdenden DNA-Einzelstränge aggressiv auch unabhängig von ihrer Sequenz. Diese »Trans«-Spaltungsaktivität kann je nach Einsatzzweck unerwünscht sein – und wird von CasX fast vollständig vermieden, so Doudna und Co. Damit verspricht CasX als Prototyp einer nun dritten Funktionsvariante von Cas-Enzymen Potenzial für Einsatzszenarien, die mit den anderen Genscherene nicht möglich sind, hoffen die Forscher. Vor allem beweist der Fund aber, dass es sich lohnen könnte, nach weiteren unbekannten und durch RNA-Zielsequenzen dirigierbaren Genscheren im Reich der Bakterien Ausschau zu halten. Denkbar bleibt, dass die Vielfalt und Verbreitung solcher Enzyme bisher noch deutlich unterschätzt worden ist.

06/2019

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 06/2019

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