Am Ende waren selbst die fünf Meter zur Toilette zu viel: Wegen seiner starken Schmerzen konnte sich der 41-Jährige kaum noch bewegen. Seine aggressive autoimmunbedingte Muskelentzündung ließ sich medikamentös nicht eindämmen. Nicht einmal mit Arzneistoffen, die sonst bei Autoimmunerkrankungen zuverlässig helfen.

Das ist jetzt ein Jahr her. Heute kann der Mann, der unter dem seltenen Antisynthetase-Syndrom leidet, statt fünf Meter fünf Kilometer laufen. Und zwar schmerzfrei. »Die autoaggressiven Antikörper in seinem Blut sind verschwunden und die Muskeln nicht mehr entzündet, sondern zu alter Stärke zurückgekehrt«, sagt Andreas Mackensen, Direktor der Medizinischen Klinik 5 für Hämatologie/Onkologie am Universitätsklinikum Erlangen.

Das Erlanger Team verfolgt seit knapp drei Jahren einen neuen Therapieansatz: Mit Hilfe so genannter CAR-T-Zellen gelingt es den Medizinern, Menschen mit therapieresistenten Autoimmunerkrankungen erfolgreich zu behandeln. Die CAR-T-Zellen, gentechnisch veränderte Immunzellen des Menschen, greifen dabei fehlgeleitete Abwehrzellen der Patientinnen und Patienten an, die sich fälschlicherweise gegen deren eigenen Körper richten, und zerstören diese. Binnen einiger Monate ersetzt der Organismus die zerstörten Abwehrzellen dann durch neue, die keine Autoimmunprobleme mehr verursachen.

Über die ursprünglichen Anwendungen hinaus

Therapien mit CAR-T-Zellen sind in Deutschland schon seit Jahren zugelassen – ursprünglich zur Behandlung von Krebserkrankungen des Blut- und Lymphsystems. Sie haben teils erstaunliche medizinische Erfolge ermöglicht, obgleich sie oft mit schweren Nebenwirkungen einhergehen. Nun zeigt sich: CAR-T-Zelltherapien, die die Kraft des Immunsystems künstlich entfesseln, haben ein enormes Potenzial, das über ihren anfänglichen Einsatzbereich weit hinausgeht. Sie lassen sich nicht nur gegen bösartige Erkrankungen des Blut bildenden oder lymphatischen Systems einsetzen, sondern ebenso gegen Gewebewucherungen (»solide Tumoren«) in der Lunge, im Gehirn oder in den Eierstöcken – sowie gegen hochaggressive Autoimmunerkrankungen.

CAR-T-Zellen gehören zu den so genannten lebenden Medikamenten. Es sind zielgerichtet veränderte T-Lymphozyten, also Zellen des körpereigenen Abwehrsystems. T-Lymphozyten patrouillieren ständig durch unseren Körper. Sie sind von Natur aus mit Rezeptormolekülen ausgestattet, mit denen sie Viren, Bakterien, Pilze, krankhaft veränderte Körperzellen und andere Dinge erkennen, die nicht in einen gesunden Organismus gehören. Stoßen sie auf solche potenziellen Schädlinge, vernichten sie diese entweder direkt oder machen sie auf andere Weise unschädlich.

Im Rahmen einer CAR-T-Zelltherapie holen die Mediziner zunächst zahlreiche T-Lymphozyten aus dem Körper des erkrankten Menschen. Das geschieht mit Hilfe einer Art Blutwäsche. Diesen T-Lymphozyten bauen Fachleute dann ein zusätzliches Rezeptormolekül ein, einen »chimären Antigenrezeptor« (CAR). Er ist so konstruiert, dass er ein bestimmtes Ziel erkennt, etwa eine Oberflächenstruktur auf Tumorzellen. Spezielle Genfähren – häufig sind das modifizierte Lentiviren – schleusen den genetischen Bauplan des CAR in die T-Lymphozyten ein. Die mit dem künstlichen Rezeptor ausgestatteten T-Zellen werden im Labor vermehrt und schließlich in den Körper des Patienten zurückgegeben. Dort zirkulieren sie in Blut und Lymphe, treffen auf ihre Zielstrukturen und greifen sie an.

Inzwischen sind weltweit zehntausende Leukämiepatienten mit CAR-T-Zelltherapien behandelt worden. Alle sechs Therapieverfahren, die seit fünf Jahren in den USA und Europa zugelassen sind, richten sich gegen Krebsleiden aus der Gruppe der Lymphome und Myelome. Bei diesen Erkrankungen kommt es zu einer unkontrollierten Vermehrung von B-Zellen – körpereigenen Immunzellen, die Antikörper herstellen. Die künstlich veränderten T-Lymphozyten der bisher zugelassenen CAR-T-Zelltherapien richten sich gegen die Proteinmoleküle CD19 oder BMCA, die auf allen B-Zellen zu finden sind: sowohl auf gesunden als auch entarteten. Mit anderen Worten, eine solche Behandlung führt zur Vernichtung sämtlicher B-Zellen des Körpers.

Zum Glück kann unser Organismus ohne diese Zellen leben. Was ihm in Abwesenheit von B-Zellen an Antikörpern fehlt, lässt sich durch Proteingaben von außen kompensieren. »Wer an Krebs zu sterben droht, wird es in aller Regel vorziehen, infolge einer wirksamen Therapie keine B-Zellen mehr zu haben, statt den Tod zu erleiden«, sagt Leila Amini, die an der Berliner Charité über CAR-T-Zelltherapien forscht.

Auch in Deutschland feiert die neue Behandlungsform Erfolge. Im Frühling 2023 etwa stellte das Uniklinikum Würzburg seinen 100. Patienten vor, der die Immuntherapie bekommen hatte: »Christian Straub (35) erhielt als 100. Patient der CAR-T-Station M41 am Uniklinikum Würzburg eine CAR-T-Zelltherapie. Nach der zehnminütigen Infusion der gentechnisch veränderten Abwehrzellen, die ihm Pfleger Dominik Medler verabreicht hat, wird der Lymphdrüsenkrebspatient 14 Tage auf der Station M41 beobachtet und darf dann nach Hause«, hieß es in einer Pressemitteilung der Klinik vom März dieses Jahres. Auf Anfrage von »Spektrum.de« teilte die Klinik im September 2023 mit, dass der Patient lebt.

Knapp die Hälfte der B-Zell-Lymphome lassen sich mit CAR-T-Zelltherapien, die gegen das Proteinmolekül CD19 gerichtet sind, lang anhaltend zurückdrängen. Das sei ein riesiger Erfolg, betont Andrea Schmidts, die an der TU München erforscht, wie sich behandlungsresistente Krebserkrankungen mit Hilfe von CAR-T-Zelltherapien bekämpfen lassen. Die andere Hälfte der Erkrankten erleide nach der Behandlung allerdings einen Rückfall.

Ein solcher Rückschlag könne zwei Gründe haben, erklärt Schmidts. »Entweder der Tumor verändert sich genetisch und entzieht sich dadurch dem therapeutischen Zugriff, etwa indem er das Zielmolekül – hier CD19 oder BCMA – nicht mehr auf seiner Oberfläche trägt. Oder das Problem liegt auf Seiten der künstlich veränderten T-Lymphozyten, die möglicherweise nicht lange genug im Körper bleiben, um den Krebs dauerhaft zu unterdrücken.«

Schmidts selbst beschäftigt sich mit Ausweichstrategien des Tumors, die recht subtil sein können. So stoßen manche Krebszellen nur den oberen Teil ihrer CD19- oder BCMA-Moleküle ab. Bereits das mache sie quasi unsichtbar für die CAR-T-Zellen. »Wir finden hier im Prinzip bestätigt, was wir auch schon bei anderen Tumortherapien erfahren haben: Je gezielter die Behandlung, umso größer ist der Selektionsdruck auf die Tumorzellen und umso wahrscheinlicher verändern sie sich, um dem Druck auszuweichen«, erklärt die Medizinerin.

Von den jüngsten Erfolgen der CAR-T-Zelltherapien beim Behandeln von Autoimmunerkrankungen ist Schmidts beeindruckt. Allerdings gebe es auf diesem Gebiet manche Probleme der Krebsmedizin nicht: »Resistenzen sind nicht zu befürchten und womöglich müssen auch die CAR-T-Zellen nicht so lange im Körper überdauern, um einen bleibenden Erfolg zu erzielen.«

Am Anfang dieser Erfolgsgeschichte standen Studien an Mäusen, auf die Andreas Mackensen und sein Team vor gut drei Jahren stießen. Forschergruppen in den USA hatten die Symptome des systemischen Lupus erythematodes (SLE), einer Autoimmunerkrankung, bei Mäusen stark lindern können. Sie behandelten die Tiere mit CAR-T-Zellen, die sich wie bei der Blutkrebstherapie gegen das Molekül CD19 richteten, das auf sämtlichen B-Zellen zu finden ist. »Die Grundüberlegung dazu lautete: Bei einigen Autoimmunerkrankungen wie dem SLE spielen autoreaktive B-Zellen, die sich gegen den eigenen Organismus richten, die entscheidende Rolle. Durch Verabreichung der CAR-T-Zellen müssten sich alle B-Zellen ausschalten lassen, also auch die autoreaktiven«, erklärt Mackensen.

Beschwerdefrei nach Immuntherapie

Anfang 2021 testeten die Erlanger das Verfahren erstmals bei einer jungen Frau mit einer schweren Form des SLE. »Als die 20-Jährige zu uns kam, galt sie als austherapiert – bei ihr schlug also kein bekanntes Therapieverfahren mehr an«, sagt Mackensen. Die Patientin litt unter lebensbedrohlichen Symptomen, ihre Herzinnenhaut, Gelenke und Haut waren entzündet, die Funktion der Nieren gestört. Das Forschungsteam und sie entschieden gemeinsam, eine Behandlung mit CAR-T-Zellen durchzuführen. Die T-Lymphozyten der jungen Frau wurden isoliert, im Labor mit chimären Antigenrezeptoren ausgestattet, die das Molekül CD19 erkennen, und anschließend vermehrt.

Bevor die eigentliche Behandlung beginnen konnte, indem die CAR-T-Zellen in die Patientin rückübertragen wurden, musste in ihrem Körper Platz für die Zellen geschaffen werden. Die 20-Jährige bekam kurz nacheinander zwei verschiedene Chemotherapeutika, die ihre weißen Blutkörperchen, die Lymphozyten, abtöteten. Dann wurden ihr – gewissermaßen in die frei gewordene Nische – rund eine Million CAR-T-Zellen pro Kilogramm Körpermasse verabreicht. Im Organismus angekommen, taten die CAR-T-Zellen das, was sie tun sollten: Sie eliminierten alle B-Zellen.

»Durch die Zerstörung sämtlicher Lymphozyten mit Hilfe der beiden Chemotherapeutika und die anschließende CAR-T-Zelltherapie ließ sich ein komplettes Reset der B-Lymphozyten erreichen und die autoreaktiven B-Zellen wurden dauerhaft ausgeschaltet«, erläutert Mackensen das therapeutische Vorgehen. »Die Patientin hat extrem gut auf die Therapie angesprochen und ist seit zweieinhalb Jahren komplett symptomfrei.«

Dieser Erfolg sprach sich herum. »Wir wurden bald regelrecht überrollt von den Anfragen junger Menschen, die an SLE litten«, erzählt Mackensen. Insgesamt seien bisher neun SLE-Patienten und -Patientinnen mit CAR-T-Zelltherapien behandelt worden. Bei allen habe sich die Autoimmunerkrankung komplett zurückgebildet. Nach jeweils drei bis fünf Monaten beginne der Organismus der Behandelten damit, wieder von selbst B-Zellen herzustellen. Die Sorge, es würden autoaggressive Exemplare darunter sein, hat sich bisher nicht bewahrheitet.

Auch Nebenwirkungen, mit denen Tumorpatienten sonst häufig zu kämpfen haben, hielten sich bei der CAR-T-Zelltherapie in Grenzen. Besonders gefürchtet ist das »Zytokin-Release-Syndrom«. Dabei schütten die Abwehrzellen Immunbotenstoffe im Übermaß aus und es entsteht ein »Zytokinsturm«. »Müssen die CAR-T-Zellen sehr viele Zielzellen vernichten, setzen sie auch viele Botenstoffe frei«, so Mackensen. Die daraus folgenden Nebenwirkungen könnten so stark sein, dass die Behandelten mit umfassenden Komplikationen auf die Intensivstation müssten, hohes Fieber und sogar neurologische Probleme bekämen.

»Die von uns behandelten Autoimmunerkrankten haben solch schwere Nebenwirkungen nicht entwickelt, vermutlich weil die Zahl der Zielzellen, die im Rahmen der CAR-T-Zelltherapie beseitigt werden, relativ gering ist«, schildert Mackensen. Laut den bisherigen Erfahrungen sei die Therapie anwendbar und sicher, allerdings nicht völlig risikofrei. Jane Salman, Expertin für Autoimmunerkrankungen am biomedizinischen Forschungszentrum der Cornell University in New York, veröffentlichte einen einschlägigen Kommentar in der Fachzeitschrift »Nature Medicine«, in dem sie einerseits den Erfolg der neuen Behandlungsmethode anerkannte. Andererseits gab sie zu bedenken, dass die Gruppe der bisher Behandelten noch sehr überschaubar sei und abgewartet werden müsse, wie lange die Wirkung tatsächlich anhalte.

Mittlerweile laufen weltweit dutzende Studien zum Einsatz von CAR-T-Zelltherapien gegen Autoimmunleiden. Eine US-Forschungsgruppe stellte im Juli 2023 einen entsprechenden Ansatz für die Behandlung der Autoimmunerkrankung Myastenia gravis vor, der ohne die umfassende Zerstörung körpereigener Lymphozyten vor der CAR-T-Zell-Gabe auskommt. Bei allen 14 damit behandelten Patientinnen und Patienten besserten sich die Symptome deutlich.

CAR-T-Zelltherapien haben jedoch auch große Nachteile, wie Mackensen offen eingesteht: »Sie sind aufwändig, komplex, müssen individuell maßgeschneidert werden und gehen folglich mit hohen Kosten einher.« Bei Tumorpatienten koste eine solche Behandlung zwischen 200 000 und 300 000 Euro. Bei Menschen mit Autoimmunerkrankungen sei von vergleichbaren Kosten auszugehen. Erweise sich die Therapiemethode aber als so erfolgreich, wie es die bisherigen Daten nahelegen, müssten die meisten der damit behandelten Patientinnen und Patienten keine teuren Medikamente mehr einnehmen, womit wiederum viele Ausgaben wegfielen.

Am Uniklinikum Erlangen, wo Mackensen arbeitet, ist alles an Labortechnik vorhanden, um CAR-T-Zellen für den klinischen Einsatz herzustellen. Leider trifft dies in Deutschland bisher nur auf eine Hand voll Kliniken zu. Verfügt ein Behandlungszentrum nicht über die nötige Technik und muss die aus den Patienten gewonnenen T-Lymphozyten woanders hinschicken – möglicherweise in die USA –, damit dort daraus CAR-T-Zellen gemacht werden, kann dies vier bis acht Wochen Zeit kosten. Manche schwer Erkrankten können so lange nicht warten.

Würden CAR-T-Zellen vor Ort hergestellt, sei die Erfolgsquote der Behandlung höher, sagt Leila Amini. Das habe eine aktuelle Untersuchung aus Israel gezeigt. »In Europa wirken die gegen Blutkrebs zugelassenen CAR-T-Zelltherapien im Schnitt nicht so gut wie in den USA.« Das läge daran, das die »Vene-zu-Vene«-Zeit, also die Dauer zwischen dem Entnehmen der körpereigenen T-Lymphozyten und dem Verabreichen der daraus gewonnenen CAR-T-Zellen, vielerorts zu lang sei, erklärt die Charité-Forscherin.

Für solide Tumoren (ortsfeste Gewebewucherungen) ist bislang keine CAR-T-Zelltherapie zugelassen. Hat sich ein Tumor erst einmal in einem Körperorgan etabliert und wächst dort, ist es für das Immunsystem meist schwierig, noch etwas gegen ihn auszurichten. »Der Tumor bildet dann eine Art Schutzwall um sich herum, den die Körperabwehr erst einmal überwinden muss«, sagt Amini. Die Forscherin gehört einer Gruppe um den Mediziner Michael Schmück-Henneresse von der Charité Berlin an, der das Projekt »Conan« ins Leben gerufen hat. Das Vorhaben hat zum Ziel, T-Lymphozyten zu befähigen, gezielt in solides Tumorgewebe einzudringen und dort ihre Wirkung zu entfalten. Dabei will das Team die »Homing«-Fähigkeit jener Zellen nutzen, mit deren Hilfe sie normalerweise ihren Weg über die Lymphbahnen in die Lymphdrüse finden oder in entzündete Gewebe auswandern.

Noch liegt der klinische Einsatz solcher Therapiemethoden in ungewisser Zukunft. Fachleute wie Andrea Schmidts oder Leila Amini zeigen sich dennoch hoffnungsvoll, dass bald noch mehr Menschen mit schwer behandelbaren Krebserkrankungen von der CAR-T-Zell-Technologie profitieren können. Sie verweisen auf erste Erfolge im Kampf gegen solide Tumoren. Anfang 2023 haben mehrere Expertenteams sowohl Kinder als auch junge Erwachsene, die an Glioblastomen (potenziell tödlichen Hirntumoren) litten, mit CAR-T-Zellen behandelt. Die künstlich veränderten Immunzellen richteten sich gegen das Molekül GD2, das in großen Mengen auf der Oberfläche der Tumorzellen vorkommt. Tatsächlich führte die Behandlung dazu, dass bei einigen Patienten die Krankheitssymptome zurückgingen und die Tumoren schrumpften. »Ich finde das einen beachtlichen Fortschritt und freue mich auf die weiteren Entwicklungen auf diesem Feld«, sagt Schmidts.

Weiteres Potenzial für Verbesserungen sieht die Medizinerin bei den verwendeten T-Zellen: »Die Zellen des jeweiligen Patienten sind der Ausgangspunkt für die Therapie. Sie können in einem mehr oder weniger guten Zustand sein.« Das hänge zum Beispiel davon ab, welche Therapiemethoden die Betroffenen vorher über sich haben ergehen lassen müssen. Je mehr Vorbehandlungen die Erkrankten hinter sich hätten, desto beeinträchtigter sei in der Regel die Qualität ihrer T-Lymphozyten. Beim Multiplen Myelom etwa stehe die CAR-T-Zelltherapie aktuell erst in vierter Behandlungslinie an – und müsse mit entsprechend »schlechten« Immunzellen arbeiten. »Ich bin gespannt auf die Ergebnisse von bereits laufenden Studien, bei denen diese Behandlungsform schon früher zum Einsatz kommt«, sagt Schmidts. Sie ist sehr optimistisch, dass die Therapie dann noch wesentlich besser anschlägt.