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Mikrobiologie: Salmonella in flagranti

Typhus oder Durchfall - eine Infektion mit Salmonellen kann üble Folgen haben. Um neue Ansatzpunkte für Antibiotika zu finden, haben Forscher den Stoffwechsel der Bakterien genauestens analysiert. Die Ergebnisse machen nur bedingt Hoffnung.
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Die zunehmende Antibiotikaresistenz von Krankheitserregern wirft immer größere Probleme bei der Therapie von Infektionskrankheiten auf. Antibiotika mit neuartigen Wirkmechanismen werden deshalb dringend benötigt, allerdings erbrachte selbst intensive Forschungsarbeit auf diesem Gebiet in den letzten Jahren wenig Erfolg. Eine wichtige Hürde in der Antibiotikaentwicklung ist die Auswahl geeigneter bakterieller Angriffspunkte. Genomanalysen und Versuche mit Laborkulturen deuten zwar auf Hunderte von möglichen Angriffspunkten hin, aber nur wenige dieser Vorhersagen wurden bisher in geeigneten Infektionsmodellen bestätigt.

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Salmonella-Stoffwechsel | Schematische Darstellung der Stoffwechselwege von Salmonellen während einer Infektion. Die Samonellen wurden aus dem Darm von Mäusen isoliert. Die wenigen für den Krankheitserreger lebensnotwendigen Stoffwechselwege und ihre entsprechenden Proteine (Enzyme) sind rot markiert. Bei den andersfarbig markierten Stoffwechselwegen können die blockierten Proteine durch andere Enzyme oder Nährstoffe des Wirtsorganismus – in diesem Fall aus dem Darminhalt der Maus – ersetzt werden. Über die grau markierten Proteine ist bisher noch nichts bekannt.
In enger Kooperation zwischen Infektionsbiologen und Proteomforschern ist es jetzt erstmalig gelungen, jene Proteine zu identifizieren, die an den Stoffwechselwegen von Salmonellen im Verlauf einer Infektion beteiligt sind. Unter der federführenden Leitung von Dirk Bumann von der Medizinischen Hochschule Hannover haben Kollegen vom Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie Salmonellen aus infizierten Mäusen isoliert. Proteomforscher vom Max-Planck-Institut für Biochemie identifizierten anschließend mit der hochempfindlichen Methode der Massenspektrometrie aus den Proteingemischen mehrere hundert verschiedene Proteine des Salmonellen-Stoffwechsels. Durch Abgleich mit speziellen Protein-Datenbanken konnten die Wissenschaftler damit mögliche Angriffspunkte für Antibiotika identifizieren.

Bumann und sein Team testeten dann, welche Bedeutung diese Proteine bei einer Salmonelleninfektion haben, indem sie die für die Proteine verantwortlichen Gene ausschalteten und dann beobachteten, welche Auswirkung das auf den Verlauf der Krankheit hatte. Das Ausschalten der Gene ("knock out") kommt einer Blockade des entsprechenden Stoffwechselwegs gleich und simuliert damit den Effekt entsprechender Antibiotika.

Diese Analysen zeigten, dass Salmonellen im Verlauf der zwei möglichen Krankheitsformen – Durchfall oder Typhus – erstaunlich unempfindlich gegen die Blockade einer Reihe zentraler Stoffwechselwege sind. Ursache dafür sind Ersatzenzyme, welche die Rolle inaktiver Enzyme übernehmen können, sowie ein breites Nährstoffangebot des Wirtes, das den Salmonellen weit gehende Unabhängigkeit von eigenen Biosynthese-Fähigkeiten verleiht.

Nur wenige Enzyme einer kleinen Gruppe von Stoffwechselwegen sind für Salmonellen wirklich lebensnotwendig. Die meisten dieser wenigen essenziellen Enzyme fehlen aber entweder in anderen wichtigen Krankheitserregern oder werden auch vom menschlichen Organismus gebildet, sodass sie als Angriffspunkte für neue Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum (also als Breitbandantibiotika) nicht infrage kommen. Die übrigen, prinzipiell attraktiven Stoffwechselwege werden dagegen heute bereits als Zielmoleküle der gängigen Antibiotika verwendet oder haben sich einer wirksamen Antibiotikaentwicklung bisher gänzlich entzogen.

Die umfassende Untersuchung von Infektionsmodellen für Typhus beziehungsweise Durchfall verdeutlicht, dass weitaus weniger potenzielle Angriffspunkte für die Herstellung dringend benötigter Antibiotika bestehen, als bisher erwartet wurde. Die neuen Befunde verdeutlichen aber auch, dass zunehmend wirkungslose Antibiotika am ehesten durch neue Substanzen mit ähnlichem, aber nicht identischem Wirkprinzip zu ersetzen sind.
16.03.2006

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 16.03.2006

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