Eines der größten ungelösten Rätsel der Wissenschaft ist die Funktionsweise des Gehirns. Selbst so elementare Dinge wie die zellulären Mechanismen, die dem Lernen und der Gedächtnisbildung zugrunde liegen, konnten bisher nur ansatzweise aufgeklärt werden. Immerhin besteht Konsens darüber, daß Nervenzellen die Eigenschaften ihrer gegenseitigen Verbindungen – der sogenannten Synapsen – ändern müssen, um neue Informationen langfristig zu speichern.

Neuronen vermögen ein Signal, das aus einer Folge von elektrischen Impulsen – Aktionspotentialen – besteht, über spezielle Fasern (Axone) an andere Nervenzellen weiterzuleiten. Bei seiner Ankunft an einer präsynaptischen Membran veranlaßt es die Ausschüttung eines Botenstoffes (Transmitters), der durch den synaptischen Spalt diffundieren und sich an postsynaptische Rezeptoren anlagern kann. Dadurch trägt er zur elektrischen Erregung der nachgeschalteten Nervenzelle und oft auch zur Aktivierung biochemischer Kaskaden innerhalb des Zielneurons bei. Wenn prä- und postsynaptische Zelle zur gleichen Zeit aktiv sind, kann sich die Übertragungsstärke an der gemeinsamen Synapse mehr oder weniger dauerhaft verändern. Die synaptische Plastizität gilt als zelluläre Grundlage kognitiver Leistungen und wurde erstmals 1949 von dem kanadischen Psychologen Donald O. Hebb (1904 bis 1985) postuliert.

Zu Beginn der siebziger Jahre beschrieben Timothy Bliss vom britischen Nationalinstitut für Medizinische Forschung in London und Terje Lømo von der Universität Oslo erstmals ein Phänomen, das der langfristigen Speicherung einer Gedächtnisspur auf zellulärer Ebene entsprechen könnte: Werden bei Versuchstieren mit einer Elektrode bestimmte afferente Fasern des Hippocampus – einer Struktur, die für gewisse Lernvorgänge als wesentlich gilt – kurzzeitig hochfrequent gereizt, kann sich die Effizienz der synaptischen Übertragung an den stimulierten Verbindungen für mehrere Stunden bis Wochen erhöhen. Wegen dieser anhaltenden Steigerung spricht man von Langzeitpotenzierung (LTP).

Das Phänomen wurde in den folgen-den Jahren auch für andere Strukturen des Zentralnervensystems beschrieben. Kürzlich fand sich außerdem nach modifizierter elektrischer Stimulation der entgegengesetzte Effekt: die Langzeitdepression (LTD), also eine anhaltende Erniedrigung der Übertragungsstärke. LTP und LTD sind die einzigen bisher bekannten Phänomene, die der dauerhaften Speicherung einer Gedächtnisspur auf zellulärer Ebene zugrunde liegen könnten.

In den letzten 25 Jahren haben Neurologen weltweit intensiv versucht, die Mechanismen der synaptischen Plastizität aufzuklären, um so die Grundlagen des Lernens und der Gedächtnisbildung besser zu verstehen. Während die meisten Untersuchungen der Induktion der LTP galten, verfolgten meine Mitarbeiter und ich am Institut für Neurobiologie (IfN) in Magdeburg einen anderen Weg. Aus Lernexperimenten an Versuchstieren, die sich frei bewegen konnten, war bekannt, daß antrainierte hippocampusabhängige Verhaltensweisen nur dann für längere Zeit gespeichert werden, wenn die Herstellung von Eiweißsstoffen aus Aminosäuren in den Neuronen funktioniert. Appliziert man während des Trainings einen reversiblen Proteinsynthesehemmer wie Anisomycin in den Hippocampus von Laborratten, vergessen sie das gelernte Verhalten innerhalb von vier Stunden wieder (Bild 1).

Weitergehende Untersuchungen mit radioaktiv markierten Aminosäuren ergaben, daß unmittelbar nach dem Training die Proteinsyntheserate im Hippocampus zunimmt. Offenbar ist also die Herstellung von Eiweißstoffen und ihre nachfolgende Bearbeitung erforderlich, damit das gelernte Verhalten vom Kurz- in einen Langzeitspeicher umgeschrieben wird.

Die mutmaßliche Verbindung zwischen Gedächtnisbildung und Langzeitpotenzierung legte den Schluß nahe, daß auch die LTP von einer intakten Proteinsynthese abhängen sollte. Mein Kollege Manfred Krug aus Magdeburg prüfte dies, indem er einer Ratte unmittelbar vor Induktion der LTP den Proteinsynthesehemmer Anisomycin in den Hippocampus applizierte. Tatsächlich erhöhte sich die Effizienz der beteiligten Synapsen daraufhin nur für etwa vier bis sechs Stunden – ein Zeitverlauf, der dem in Lernexperimenten nach Proteinsyntheseblockade entsprach (Bild 1). Demnach muß man eine frühe proteinsynthese-unabhängige Phase der LTP von einer späten unterscheiden, die sich durch Proteinsynthese-Inhibitoren unterdrücken läßt.

Um die Mechanismen, die zur späten LTP führen, genauer charakterisieren zu können, entwickelten wir eine Methode, Hippocampusschnitte in vitro über mindestens 16 Stunden am Leben zu erhalten. Damit konnten wir in den letzten zehn Jahren unter anderem zeigen, daß für die späte LTP auch der genetische Apparat der postsynaptischen Zelle aktiviert werden muß.

Aufgrund dieser Befunde, die Wissenschaftler in anderen Laboratorien mittlerweile bestätigt haben, versteht man heute sehr viel besser, wie die LTP aufrechterhalten wird. Insbesondere weiß man nun, daß für kurzfristige Veränderungen der synaptischen Übertragungseigenschaften Modifikationen vorhandener synaptischer Proteine (etwa durch das Anhängen oder Abspalten von Phosphatgruppen) genügen. Wird diese frühe LTP jedoch nicht verfestigt, klingt die Erhöhung der synaptischen Übertragungstärke wieder ab, womit auch die Gedächtnisspur verlorengeht. Die Konsolidierung, welche kurzzeitige Veränderungen der synaptischen Übertragungseigenschaften in langfristige umwandelt, kann wiederum nur stattfinden, wenn neue Proteine hergestellt werden.

Nun läuft die Proteinsynthese aber im Zellkörper ab. Deshalb stellte sich die Frage, wie die neugebildeten Makromoleküle von dort zu den aktivierten Synapsen gelangen, um geordnete, funktionstüchtige Verbindungen von Nervenzellen im neuronalen Netz zu ermöglichen. Denkbar wäre ein eigener neuronaler Transportmechanismus, durch den die Proteine gezielt zu den jeweiligen Kontaktstellen befördert werden. Bei der Vielzahl der Signale, die gleichzeitig eintreffen und zu verarbeiten sind, würde dieses protein trafficking allerdings eine extrem komplexe Maschinerie erfordern. Eine andere Möglichkeit wäre, daß jene Stimuli, welche die LTP auslösen, an den relevanten Synapsen die vorübergehende Bildung eines Markers veranlassen. Dieser könnte die am Zellkern synthetisierten Proteine, die für die späte LTP verantwortlich sind, an sich binden und in funktionelle Einheiten (etwa neue Rezeptoren oder Ionenkanäle) umwandeln, durch die dann die Übertragungseigenschaften der spezifisch aktivierten Synapsen dauerhaft verstellt würden.

Tatsächlich vermochten wir dieses Modell eines synaptic tagging ("Etikettierung") nun durch Untersuchungen an Hippocampusschnitten in vitro zu bestätigen ("Nature", Band 385, Seiten 533 bis 536, 6. Februar 1997). Dabei bedienten wir uns einer Eigenschaft der LTP, die als synaptische Eingangsspezifität bekannt ist: Die Zunahme der Übertragungsstärke bleibt auf die Kontaktstellen beschränkt, die adäquat stimuliert wurden; andere Synapsen (bis zu mehrere tausend) an der gleichen Nervenzelle sind nicht einbezogen. Diese Eigenschaft verdeutlicht gut die im Netzwerk geforderte geordnete Verarbeitung von Informationen an einzelnen neuronalen Verbindungsstellen.

Bei unseren Experimenten lösten wir an einem synaptischen Eingang (S1) durch hochfrequente elektrische Reizung späte LTP aus. Nach 30 Minuten verabreichten wir dann einen Proteinsynthesehemmer – zu spät, als daß er die Konsolidierung der LTP an S1 noch hätte verhindern können. Nach weiteren 30 Minuten induzierten wir an einem zweiten synaptischen Eingang (S2) zur selben Neuronenpopulation den LTP-Prozeß. Da nun die Proteinsynthese blockiert war, sollte eine Konsolidierung nicht möglich sein. Trotzdem fand auch an S2 eine späte LTP statt (Bild 2 links).

Dieses scheinbar widersprüchliche Resultat läßt sich mit der Etikettierungs-Hypothese leicht erklären. Während der Auslösung von später LTP wird kurzfristig ein Marker an den betreffenden Synapsen gebildet und parallel dazu die Proteinsynthese aktiviert. Erregt man nun einen unabhängigen weiteren synaptischen Eingang (S2) zumindest so stark, daß sich dort Marker bilden, können diese diejenigen Proteine binden, die als Reaktion auf die Aktivierung des ersten Eingangs bereits gebildet und noch nicht wieder abgebaut wurden (Bild 2 rechts). Eine Konsolidierung ist also möglich, auch wenn die Proteinsynthese beim Auslösen der LTP im zweiten Eingang blockiert ist. Diese Tatsache läßt sich mit einem protein trafficking nicht vereinbaren. Wie wir feststellen konnten, muß der zweite Eingang weniger als drei Stunden nach dem ersten aktiviert werden, damit auch ohne eigene Proteinsynthese eine Konsolidierung stattfindet.

Um das Ergebnis zu erhärten, setzten wir in einer weiteren Serie von Experimenten am zweiten synaptischen Eingang einen schwächeren Reiz, der unter Normalbedingungen nur ausgereicht hätte, eine frühe, proteinsynthese-unabhängige LTP zu induzieren. Tatsächlich vermochte auch diese leichte Stimulation späte LTP auszulösen, wenn weniger als drei Stunden vorher in einem unabhängigen synaptischen Eingang zum gleichen Neuron ein dauerhafter Anstieg der Übertragungsstärke hervorgerufen worden war. Die Konsolidierung einer Gedächtnisspur auf zellulärer Ebene ist somit nicht auf einen spezifisch aktivierten synaptischen Eingang begrenzt, sondern kann auch andere Eingänge in der gleichen Nervenzelle, die zufällig zur gleichen Zeit schwach stimuliert wurden, langfristig verändern.

Dies erklärt vielleicht eine merkwürdige Erfahrung, die jeder Mensch kennt – Psychologen sprechen von flashbulb memory (blitzlichtartige Erinnerung). Hinterläßt ein bedeutendes Erlebnis einen starken Sinneseindruck, der sich fest ins Gedächtnis einprägt, dann erinnert man sich später meist auch an unwesentliche Begleitumstände, die in keinem ursächlichen Zusammenhang mit der Erfahrung stehen und normalerweise längst vergessen wären. So ist für mich die Nachricht von der Öffnung der Mauer 1989 untrennbar mit der Erinnerung daran verbunden, wo ich mich damals befand und was ich gerade tat.

Unser nächstes Ziel ist es nun, die Natur des Markers und der zugehörigen Proteine aufzuklären. Außer purem Erkenntnisgewinn versprechen wir uns davon auch Aufschlüsse, die für die gezielte Behandlung von Gedächtnisstörungen – etwa bei der Alzheimerschen Krankheit oder nach traumatischen Erlebnissen – von Nutzen sein könnten.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 10 / 1997, Seite 16
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