Aids: In der Ruhe steckt eine rätselhafte Kraft
Die Interaktionen zwischen Virus und Wirt werden gängigerweise mit martialischen Vokabeln beschrieben - Invasion und Manöver, Attacke und Gegenangriff. Die Kriegsanalogie für die Auseinandersetzung auf molekularem Niveau greift aber nicht immer. Oder wie passt es ins Bild, dass ruhende Immunzellen vor dem Angriff des HI-Virus sicher sind? Schutz durch Schlafen? Wissenschaftler sind einem vertrackten Phänomen auf der Spur, und hoffen es auch in wachen Zellen wecken zu können.
© Spektrum Akademischer Verlag (Ausschnitt)
Es riecht schon sehr nach Eigenlob, wenn der moderne Mensch im System der Natur unter dem Attribut sapiens sapiens firmiert. Auch ohne Einbildung ist indes eine andere achtenswerte Eigenschaft von Homo schwer zu übersehen: sein Einfallsreichtum. Den kann er in Kunst und Kitsch investieren, in schrulligen elektronischen Nippes oder – etwas vernunftlastiger – in präzise ausgetüftelte wissenschaftliche Instrumente. Diese ermöglichen ihm mitunter den Blick auf eine andere Art von Kreativität in sich selbst, die schon ein paar Jahrmilliönchen früher da war, als sein schöpferisches Gehirn: Tief in seinen Zellen haben die Moleküle ein so fintenreiches Spiel entwickelt, dass es auch dem schlausten Betrachter jede Menge Rätsel aufgibt. Das wäre alles schön und gut, wenn sich nicht die beiden Sorten von Kreativität seit einigen Jahrzehnten mit einer dritten konfrontiert sähen, die weder 1500 Kubikzentimeter Rechenkapazität, noch drei Milliarden Basenpaarbausteine zum Mischen mitbringt – und trotzdem bislang überlegen scheint.
Nur gut 9000 Basen zählt das Genom von HIV, dem menschlichen Immunschwächevirus. Ganze neun Gene sind darauf untergebracht. Jedes einzelne davon hat zur Genüge für Kopfzerbrechen unter Forschern weltweit gesorgt. Und jedesmal keimte dabei Hoffnung auf, dass man dort vielleicht die Achillesferse des Erregers finden könnte. Die einzelnen Gene steuern bestimmte Schritte im viralen Vermehrungszyklus, der damit beginnt, dass das Virus an die Hülle von Immunzellen – Makrophagen und T-Zellen – andockt und in diese eindringt. Ein mitgebrachtes Enzym schreibt umgehend die Erbinformation von RNA in DNA um, sodass sie in das Genom der Wirtszelle integriert werden kann. Die dann hergestellten einzelnen Proteine des Eindringlings setzen sich zum reifen Viruspartikel zusammen, wandern wieder zur Zellmembran, um von dort abzuknospen und sich auf den Weg zu machen, weitere Opfer zu suchen.
Die Versuche, diesen Zyklus an einem seiner neuralgischen Punkte zu stoppen, sind Legion. Teils sind es Mechanismen, die dem Immunsystem über Äonen zur Abwehr ähnlicher Viren eingefallen sind, teils sind es in Labor und Computer entworfene und in Medikamente umgesetzte Strategien. Doch das Virus zeigt sich – wie erwähnt – als kreativ, was er den Tippfehlern seiner Reversen Transkriptase verdankt – dem Enzym, das seine RNA zellkompatibel macht. Beim Umschreiben in DNA baut sie immer wieder falsche Basen ein. Die unbarmherzige Stochastik der Selektion sorgt dann dafür, dass sich unter den vielen Virusmutanten die am besten angepasste Variante vermehrt. Diese ist dann durch Veränderung ihrer Angriffsstellen resistent gegen das neue Medikament. Weil die entwickelten Waffen so schnell stumpf werden, ist beim Kampf gegen HIV eine wirklich heilende Therapie noch fern. Derzeit ermöglicht die Kombination mehrerer Agenzien aber, das Virus länger in Schach zu halten, den Ausbruch von Aids zu verzögern und die Symptome abzumildern.
Dabei hat der menschliche Körper das Problem, den viralen Angriff zu parieren, eigentlich schon gelöst. Seit gut zehn Jahren ist bekannt, dass ruhende Abwehrzellen einer HIV-Infektion widerstehen. Die Immunzellen in Wartestellung stellen die überwiegende Mehrheit der Streitmacht in unseren Adern. Werden sie durch einen speziellen Reiz – etwa ein passendes fremdartiges Molekülbruchstück – aufgeweckt, beginnen sie sich zu teilen. Beim Einscheren in die aktive Laufbahn – sie werden dann zu T-Zellen oder zu Makrophagen, den "großen Fressern" – verlieren sie leider ihre wunderbare Eigenschaft. Ursache dafür scheint, wie amerikanische Wissenschaftler nun herausgefunden haben, die Verwandlung eines bestimmten Proteins zu sein.
Dieses Eiweiß rückte in den vergangenen Jahren in den Blickpunkt, als Virologen und Immunologen eine neue Frontlinie zwischen HI-Virus und Immunabwehr ausmachten. Sie verläuft zwischen den Proteinen der APOBEC-Familie, seitens der menschlichen Zellen, und dem Vif-Protein, seitens des Virus. Vif war lange dasjenige der neun HIV-Gene mit der dubiosesten Funktion. Inzwischen weiß man, dass sein Protein-Produkt Eiweißen entgegen wirkt, mit denen sich Immunzellen gegen retrovirale Eindringlinge wehren. Diese APOBEC-Proteine bekämpfen eine Infektion, indem sie das Umschreiben der viralen RNA, unmittelbar nach dem Eindringen, empfindlich stören und dadurch keine funktionstüchtigen Viruspartikel entstehen können. Höchst ärgerlich, dass die heimtückische Gegenoffensive des Virus schon parat steht: Vif heftet ein Abbauetikett an APOBEC, woraufhin dieses in den zellulären Mülleimer verfrachtet wird.
Für eines der derzeit heiss diskutierten APOBEC-Eiweiße – APOBEC-3G – stellt man sich folgende diffizile Wirkweise vor: Das in die Zelle eingedrungene Virus verrichtet zunächst recht unbehelligt sein parasitisches Werk. Beim Zusammbau der Partikel für die nächste Infektionsrunde wird jedoch jede Menge APOBEC-3G mit in die Virushüllen gepackt. Nach dem Entern der nächsten Zelle ist dann sofort das Abwehrprotein zugegen und funkt der ebenfalls vom Virus mitgelieferten Reversen Transkriptase dazwischen: APOBEC-3G ist ein Enzym, das gezielt Mutationen in Nukleinsäuren einführt. Die Wissenschaftler vermuten, dass dadurch die gebildeten HIV-Genome zu sehr entarten, um daraus noch wirksame Viren zu bauen. So eine Fülle von Tippfehlern scheint auch dem HI-Virus, das Tippfehlern seine Existenz verdankt, dann doch des Guten zu viel zu sein.
Neue Befunde machen APOBEC-3G nun zu einem geeigneten Kandidaten, die unterschiedliche Empfindlichkeit von ruhenden und aktivierten Immunzellen zu erklären. Aus den Vorläuferzellen isolierten Wissenschaftler vom Gladstone-Institut der Universität von Kalifornien in San Francisco das Protein in einer kleinen Form. In den gereiften Zellen dagegen liegt eine hochmolekulare, viel schwerere Variante vor. Diese entpuppt sich als ein Komplex mit RNA und anderen Eiweißen, wie das Team um Ya-Lin Chiu zeigte. Ebenfalls in dem schweren Aggregat fand man Vif, und APOBEC-3G trug das verhängnisvolle "Ab-in-den-Mülleimer!"-Schild. In den ruhenden Immunzellen wiederum war es die kleine Form von APOBEC-3G, die für die Entschärfung des Virus verantwortlich zeichnete: Die Blockade des Abwehrproteins in den Ruhezellen genügte, um diese für eine Infektion anfällig zu machen.
Die kleine Form schützt, die große nicht. Die große wird durch Vif beseitigt – und die kleine? Es ist noch nicht klar, wann und wie sich die beiden Eiweiße überhaupt begegnen. Vif wird erst sehr spät im Vermehrungszyklus des Virus hergestellt. Vielleicht gerade rechtzeitig, um noch das Verpacken des zellulären Abwehrproteins in neue Viren zu verhindern. Von ruhenden Zellen aus geht APOBEC-3G dagegen in jedem Fall als blinder Passagier mit auf die Reise im Viruspartikel. In einer neu infizierten Zelle, in welcher der Virus noch nicht die Produktion von Vif veranlasst hat, kann das mitgebrachte APOBEC-3G sofort die Tätigkeit der Reversen Transkriptase vereiteln. In teilenden Zellen indessen aggregiert APOBEC womöglich sofort zu dem schweren Komplex und wird inaktiv. Das Virus waltet und schaltet, wobei es auch über Vif die Entsorgung von APOBEC-3G befehligt. Ob sich die Zelle mit der Aggregierung selbst ein Bein stellt oder ob auch da irgendwie das Virus seine Finger mit im Spiel hat? Die Molekularbiologen aus San Francisco hoffen natürlich einen Weg zu finden, die kleine freie Form in die aktivierten Zellen hinüber retten zu können. Sie räumen aber ein, dass diese in den teilungsaktiven Zellen einen unvorhergesehenen schädlichen Effekt haben könnte.
Die Ergebnisse werfen freilich mehr Fragen über die Manöver von APOBEC und Vif auf, als sie beantworten. Zu allem Überfluss krempeln sie zusätzlich noch eine scheinbare Gewissheit zu einem Rätsel um. APOBEC-3G macht das werdende Virus nicht hauptsächlich durch aktives Einbringen von Mutationen unschädlich, sondern klammert sich womöglich so an die Reverse Transkriptase, dass diese nicht richtig arbeitet. Wobei richtig arbeiten für das Schreibenzym ja hieße, ein bißchen falsch zu arbeiten. Das sicherlich können sich Molekularbiologen nicht erlauben, wenn sie das molekulare Geringe entwirren und HIV ein Schnippchen schlagen wollen. Hoffentlich verlässt sie dabei auch in Zukunft ihr Einfallsreichtum nicht.
Nur gut 9000 Basen zählt das Genom von HIV, dem menschlichen Immunschwächevirus. Ganze neun Gene sind darauf untergebracht. Jedes einzelne davon hat zur Genüge für Kopfzerbrechen unter Forschern weltweit gesorgt. Und jedesmal keimte dabei Hoffnung auf, dass man dort vielleicht die Achillesferse des Erregers finden könnte. Die einzelnen Gene steuern bestimmte Schritte im viralen Vermehrungszyklus, der damit beginnt, dass das Virus an die Hülle von Immunzellen – Makrophagen und T-Zellen – andockt und in diese eindringt. Ein mitgebrachtes Enzym schreibt umgehend die Erbinformation von RNA in DNA um, sodass sie in das Genom der Wirtszelle integriert werden kann. Die dann hergestellten einzelnen Proteine des Eindringlings setzen sich zum reifen Viruspartikel zusammen, wandern wieder zur Zellmembran, um von dort abzuknospen und sich auf den Weg zu machen, weitere Opfer zu suchen.
Die Versuche, diesen Zyklus an einem seiner neuralgischen Punkte zu stoppen, sind Legion. Teils sind es Mechanismen, die dem Immunsystem über Äonen zur Abwehr ähnlicher Viren eingefallen sind, teils sind es in Labor und Computer entworfene und in Medikamente umgesetzte Strategien. Doch das Virus zeigt sich – wie erwähnt – als kreativ, was er den Tippfehlern seiner Reversen Transkriptase verdankt – dem Enzym, das seine RNA zellkompatibel macht. Beim Umschreiben in DNA baut sie immer wieder falsche Basen ein. Die unbarmherzige Stochastik der Selektion sorgt dann dafür, dass sich unter den vielen Virusmutanten die am besten angepasste Variante vermehrt. Diese ist dann durch Veränderung ihrer Angriffsstellen resistent gegen das neue Medikament. Weil die entwickelten Waffen so schnell stumpf werden, ist beim Kampf gegen HIV eine wirklich heilende Therapie noch fern. Derzeit ermöglicht die Kombination mehrerer Agenzien aber, das Virus länger in Schach zu halten, den Ausbruch von Aids zu verzögern und die Symptome abzumildern.
Dabei hat der menschliche Körper das Problem, den viralen Angriff zu parieren, eigentlich schon gelöst. Seit gut zehn Jahren ist bekannt, dass ruhende Abwehrzellen einer HIV-Infektion widerstehen. Die Immunzellen in Wartestellung stellen die überwiegende Mehrheit der Streitmacht in unseren Adern. Werden sie durch einen speziellen Reiz – etwa ein passendes fremdartiges Molekülbruchstück – aufgeweckt, beginnen sie sich zu teilen. Beim Einscheren in die aktive Laufbahn – sie werden dann zu T-Zellen oder zu Makrophagen, den "großen Fressern" – verlieren sie leider ihre wunderbare Eigenschaft. Ursache dafür scheint, wie amerikanische Wissenschaftler nun herausgefunden haben, die Verwandlung eines bestimmten Proteins zu sein.
Dieses Eiweiß rückte in den vergangenen Jahren in den Blickpunkt, als Virologen und Immunologen eine neue Frontlinie zwischen HI-Virus und Immunabwehr ausmachten. Sie verläuft zwischen den Proteinen der APOBEC-Familie, seitens der menschlichen Zellen, und dem Vif-Protein, seitens des Virus. Vif war lange dasjenige der neun HIV-Gene mit der dubiosesten Funktion. Inzwischen weiß man, dass sein Protein-Produkt Eiweißen entgegen wirkt, mit denen sich Immunzellen gegen retrovirale Eindringlinge wehren. Diese APOBEC-Proteine bekämpfen eine Infektion, indem sie das Umschreiben der viralen RNA, unmittelbar nach dem Eindringen, empfindlich stören und dadurch keine funktionstüchtigen Viruspartikel entstehen können. Höchst ärgerlich, dass die heimtückische Gegenoffensive des Virus schon parat steht: Vif heftet ein Abbauetikett an APOBEC, woraufhin dieses in den zellulären Mülleimer verfrachtet wird.
Für eines der derzeit heiss diskutierten APOBEC-Eiweiße – APOBEC-3G – stellt man sich folgende diffizile Wirkweise vor: Das in die Zelle eingedrungene Virus verrichtet zunächst recht unbehelligt sein parasitisches Werk. Beim Zusammbau der Partikel für die nächste Infektionsrunde wird jedoch jede Menge APOBEC-3G mit in die Virushüllen gepackt. Nach dem Entern der nächsten Zelle ist dann sofort das Abwehrprotein zugegen und funkt der ebenfalls vom Virus mitgelieferten Reversen Transkriptase dazwischen: APOBEC-3G ist ein Enzym, das gezielt Mutationen in Nukleinsäuren einführt. Die Wissenschaftler vermuten, dass dadurch die gebildeten HIV-Genome zu sehr entarten, um daraus noch wirksame Viren zu bauen. So eine Fülle von Tippfehlern scheint auch dem HI-Virus, das Tippfehlern seine Existenz verdankt, dann doch des Guten zu viel zu sein.
Neue Befunde machen APOBEC-3G nun zu einem geeigneten Kandidaten, die unterschiedliche Empfindlichkeit von ruhenden und aktivierten Immunzellen zu erklären. Aus den Vorläuferzellen isolierten Wissenschaftler vom Gladstone-Institut der Universität von Kalifornien in San Francisco das Protein in einer kleinen Form. In den gereiften Zellen dagegen liegt eine hochmolekulare, viel schwerere Variante vor. Diese entpuppt sich als ein Komplex mit RNA und anderen Eiweißen, wie das Team um Ya-Lin Chiu zeigte. Ebenfalls in dem schweren Aggregat fand man Vif, und APOBEC-3G trug das verhängnisvolle "Ab-in-den-Mülleimer!"-Schild. In den ruhenden Immunzellen wiederum war es die kleine Form von APOBEC-3G, die für die Entschärfung des Virus verantwortlich zeichnete: Die Blockade des Abwehrproteins in den Ruhezellen genügte, um diese für eine Infektion anfällig zu machen.
Die kleine Form schützt, die große nicht. Die große wird durch Vif beseitigt – und die kleine? Es ist noch nicht klar, wann und wie sich die beiden Eiweiße überhaupt begegnen. Vif wird erst sehr spät im Vermehrungszyklus des Virus hergestellt. Vielleicht gerade rechtzeitig, um noch das Verpacken des zellulären Abwehrproteins in neue Viren zu verhindern. Von ruhenden Zellen aus geht APOBEC-3G dagegen in jedem Fall als blinder Passagier mit auf die Reise im Viruspartikel. In einer neu infizierten Zelle, in welcher der Virus noch nicht die Produktion von Vif veranlasst hat, kann das mitgebrachte APOBEC-3G sofort die Tätigkeit der Reversen Transkriptase vereiteln. In teilenden Zellen indessen aggregiert APOBEC womöglich sofort zu dem schweren Komplex und wird inaktiv. Das Virus waltet und schaltet, wobei es auch über Vif die Entsorgung von APOBEC-3G befehligt. Ob sich die Zelle mit der Aggregierung selbst ein Bein stellt oder ob auch da irgendwie das Virus seine Finger mit im Spiel hat? Die Molekularbiologen aus San Francisco hoffen natürlich einen Weg zu finden, die kleine freie Form in die aktivierten Zellen hinüber retten zu können. Sie räumen aber ein, dass diese in den teilungsaktiven Zellen einen unvorhergesehenen schädlichen Effekt haben könnte.
Die Ergebnisse werfen freilich mehr Fragen über die Manöver von APOBEC und Vif auf, als sie beantworten. Zu allem Überfluss krempeln sie zusätzlich noch eine scheinbare Gewissheit zu einem Rätsel um. APOBEC-3G macht das werdende Virus nicht hauptsächlich durch aktives Einbringen von Mutationen unschädlich, sondern klammert sich womöglich so an die Reverse Transkriptase, dass diese nicht richtig arbeitet. Wobei richtig arbeiten für das Schreibenzym ja hieße, ein bißchen falsch zu arbeiten. Das sicherlich können sich Molekularbiologen nicht erlauben, wenn sie das molekulare Geringe entwirren und HIV ein Schnippchen schlagen wollen. Hoffentlich verlässt sie dabei auch in Zukunft ihr Einfallsreichtum nicht.
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