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Mikrobiom: Krankmacher im Bauch

Ob Parkinson oder ALS: Viele Hirnerkrankungen könnten ihre Wurzeln im Darm haben. Inzwischen verstehen Forscher die Signalwege immer besser.
BauchLaden...

Im Jahr 2006 entdeckte die Neurowissenschaftlerin Jane Foster etwas aus ihrer Sicht Unglaubliches. Es würde ihr Fachgebiet in Aufruhr versetzen, da war sie sicher. Mit ihrem Team hatte Foster zwei Gruppen von Mäusen miteinander verglichen. Die einen verfügten über eine gesunde Auswahl an Mikroorganismen im Darm, den anderen fehlte das typische Mikrobiom. Letztere Tiere, so entdeckten die Forscherinnen und Forscher, verhielten sich weniger ängstlich als ihre Artgenossen: Wurden sie in ein Labyrinth mit einigen offenen und einigen ummauerten Wegen gesetzt, bevorzugten sie die freien Flächen. Die Bakterien in ihrem Darm schienen ihr Gehirn und ihr Verhalten zu beeinflussen.

Die Wissenschaftlerin von der McMaster University in Kanada schrieb die Ergebnisse ihres Versuchs auf und reichte sie zur Veröffentlichung ein. Doch alles, was sie erhielt, waren Absagen. »Die Menschen haben uns nicht geglaubt. Sie hielten unsere Resultate für ein Artefakt«, sagt sie. Erst drei Jahre und sieben Einreichungen später wurde ihre Studie schließlich veröffentlicht.

John Cryan kann gut nachvollziehen, wie Foster sich damals fühlte. Der Neurowissenschaftler am University College Cork in Irland stieß etwa zur gleichen Zeit auf das Thema und wurde anfangs ebenfalls belächelt. Er erinnert sich noch gut an einen Vortrag, den er 2014 auf einer Alzheimer-Konferenz hielt. Noch nie hätten seinen Fachkollegen so uninteressiert gewirkt.

Inzwischen ist die Darm-Hirn-Achse ein Thema auf vielen großen neurowissenschaftlichen Tagungen. Und Cryan ist nicht mehr »der verrückte Typ aus Irland«. In den vergangenen zehn Jahren haben tausende Studien Belege dafür gefunden, dass die Billionen von Bakterien in unserem Darm tief greifende Auswirkungen auf die Vorgänge in unserem Gehirn haben. Und dass unser Mikrobiom an der Entstehung von zahlreichen Erkrankungen beteiligt sein könnte. Geldgeber wie die US-amerikanischen National Institutes of Health investieren mittlerweile Millionen von Dollar in die Erforschung dieser Verbindung.

Korrelation oder Kausalität?

Um die Darm-Hirn-Achse ist ein regelrechter Hype entstanden. Manche Wissenschaftler unterstellen kausale Zusammenhänge, wo Studien nur Korrelationen zeigen – und zwar wackelige, sagt Maureen O'Malley, Philosophin an der University of Sydney in Australien, die sich mit der Mikrobiomforschung beschäftigt. Es habe jedoch auch bedeutende Fortschritte gegeben. So haben manche Forschungsteams zum Beispiel damit begonnen, spezifische Mikroben zu identifizieren und die komplexen und manchmal überraschenden Pfade zu kartieren, über die sie auf das Gehirn einwirken.

Medikamente in das Gehirn einzubringen, ist schwierig. Unser Mikrobiom lässt sich hingegen deutlich einfacher verändern

Studien an Mäusen – und erste Arbeiten an Menschen – deuten darauf hin, dass unsere Darmflora zum Beispiel Parkinson oder Autismus-Spektrum-Störungen auslösen oder deren Verlauf beeinflussen können. Das könnte nicht zuletzt neue Behandlungsmöglichkeiten für viele hartnäckige Hirnerkrankungen bieten. Denn Medikamente in das Gehirn einzubringen, ist schwierig. Unser Mikrobiom lässt sich hingegen deutlich einfacher verändern.

Beginnt Parkinson im Darm?

Im Jahr 1817 beschrieb der englische Chirurg James Parkinson einige der ersten Fälle der »Schüttellähmung«, die später als Parkinsonkrankheit bekannt werden sollte. Einer seiner Patienten klagte über Taubheitsgefühle und ein Kribbeln in beiden Armen. Parkinson bemerkte, dass sich im Bauch des Mannes eine »erhebliche Ansammlung« zu befinden schien. Er verabreichte ihm daraufhin ein Abführmittel. Zehn Tage später war der Darm des Patienten leer und seine Symptome waren verschwunden.

Womöglich war schon James Parkinson damals etwas auf der Spur. Manche Parkinsonpatienten leiden unter Verstopfung, lange bevor sich Probleme mit der Motorik einstellen. Viele Forscher halten es inzwischen für möglich, dass die Krankheit im Darm beginnt – zumindest in einigen Fällen.

Die typischen Parkinson-Symptome wie Zittern, Steifheit und langsame Bewegungen treten in aller Regel auf, weil die für die Bewegungskoordination verantwortlichen Nervenzellen im Gehirn absterben. Warum diese Neurone zu Grunde gehen, ist nicht vollständig geklärt. Ein Protein namens α-Synuclein scheint dabei jedoch eine Schlüsselrolle zu spielen. Bei Menschen mit der Parkinsonkrankheit faltet sich das Protein falsch. Das erste fehlgefaltete Protein regt dann weitere Proteine dazu an, ebenfalls eine falsche Faltung einzunehmen, bis sich im Gehirn schädliche Klumpen, die so genannten Lewy-Körperchen, zu bilden beginnen.

Was löst diese Kaskade aus? Im Jahr 2015 kam dem Neurologe Robert Friedland von der University of Louisville in Kentucky eine neue Idee. Er hatte gelesen, dass Darmbakterien Proteine produzieren können, die eine ähnliche Struktur wie das fehlgefaltete α-Synuclein aufweisen. Also stellte er die These auf, dass bakterielle Proteine eine Vorlage für die Fehlfaltung liefern könnten. In einem Experiment fütterten er und sein Team Ratten mit einen bestimmten Stamm von Escherichia coli. Die Bakterien produzieren ebenfalls ein solches verklumpendes Protein, das auch als Curli bezeichnet wird. Und tatsächlich: Am Ende wiesen die Tiere mehr Ansammlungen von α-Synuclein im Gehirn auf. Eine 2020 veröffentlichte Arbeit unterstützt Friedlands Theorie.

Wie genau das Signal aus dem Darm das Gehirn erreicht, ist noch unklar. Eine wahrscheinliche Leitung ist der Vagusnerv. Dieser verbindet den Hirnstamm mit zahlreichen Organen einschließlich des Darms, was ihn zum längsten der zwölf Hirnnerven macht, die Signale zwischen dem Gehirn und dem Rest des Körpers übertragen. »Er ist quasi eine Autobahn«, sagt Cryan. Studien an Menschen und Tieren zeigen, dass der Vagusnerv zumindest einige der Botschaften übermittelt, die zwischen Darm und Hirn hin- und hergeschickt werden.

Darm an HirnLaden...

Ohne intakten Vagusnerv sinkt das Parkinson-Risiko

In den 1970er Jahren wurde der Vagusnerv bei Patienten mit Magengeschwüren oft ganz oder teilweise entfernt, um die Säureproduktion im Magen zu drosseln. Das hatte einen seltsamen Nebeneffekt, wie Forscher in den vergangenen Jahrzehnten bemerkten: Menschen, die sich dem Eingriff unterzogen hatten, schienen weniger anfällig für die Parkinsonkrankheit zu sein.

In einer Studie mit Mäusen konnten Wissenschaftler zeigen, dass sich bei den Tieren mehr α-Synuclein im Gehirn ablagert, wenn man ihnen die fehlgefaltete Form des Proteins in den Darm injiziert. Durchtrennten die Forscher jedoch zuerst den Vagusnerv, erschien kein α-Synuclein im Gehirn.

Fehlgefaltete Proteine übertragen ihren Fehler durch den Vagusnerv und regen so Proteine im Gehirn dazu an, sich ebenfalls falsch zu falten

Dass α-Synuclein vom Darm direkt ins Gehirn wandert, halten die Forscher um Valina Dawson von der Johns Hopkins University in Baltimore für unwahrscheinlich. Sie vermuten eher, dass es aus der Ferne einen Dominoeffekt auslöst: Fehlgefaltete Proteine übertragen ihren Fehler durch den Vagusnerv und regen so Proteine im Gehirn dazu an, sich ebenfalls falsch zu falten.

Da auch andere Hirnerkrankungen wie Alzheimer und Motoneuronenerkankungen (etwa die amyotrophe Lateralsklerose, ALS) mit fehlgefalteten Proteinen zusammenhängen, könnte das Mikrobiom im Darm hier ebenfalls einen Einfluss haben, vermutet Friedland. Dawson findet die Idee zwar plausibel. Einzig auf die bakteriellen Proteine versteifen solle man sich allerdings nicht. Auch Parkinson sei eine komplexe Erkrankung, die sich bei verschiedenen Menschen unterschiedlich äußert. Die Prozesse im Darm könnten ein Auslöser von mehreren sein.

Beschleunigen Darmbakterien Krankheiten?

Verfechter der Darm-Hirn-Achse glauben, dass das Mikrobiom nicht nur an der Entstehung mancher neurodegenerativer Erkrankungen beteiligt sein könnte. Möglicherweise beeinflusst es auch deren Schweregrad. Der Immunologe Eran Elinav vom Weizmann Institute of Science in Israel und vom Deutschen Krebsforschungszentrum ist immer wieder beeindruckt davon, wie unterschiedlich eine ALS verlaufen kann. Während sich die Krankheit bei manchen Patienten langsam entwickelt, verschlechtert sich der Zustand von anderen rapide. Elinav vermutet, dass das Mikrobiom zu diesen Unterschieden beitragen könnte. Gemeinsam mit seinem Team führte er einige Versuche mit einem gängigen Mausmodell von ALS durch. Dabei entdeckte er, dass die Krankheit bei Tieren, denen das Mikrobiom fehlte, deutlich schneller voranschritt als bei Nagern mit einer intakten Mikrobengemeinschaft im Darm.

Nähere Analysen offenbarten, welche Mikroben genau mit der Krankheit im Zusammenhang zu stehen schienen. In mühevoller Kleinarbeit transplantierten die Forscherinnen und Forscher diese Darmbakterien in andere Mäuse ohne Mikrobiom. So gelang es ihnen, zwei Spezies zu identifizieren, welche die ALS-Symptome verschlimmerten, sowie eine, die die Symptome linderte. »Und dann haben wir uns gefragt: Wie kann dieser Stamm, der nur im Darm lebt, eine Krankheit, die sich im Gehirn abspielt, so erstaunlich beeinflussen?«, sagt Elinav.

Möglich machen könnten es bakterielle Metaboliten – kleine Moleküle, die von Bakterien produziert werden und die in den Blutkreislauf gelangen und sich so im Körper verbreiten können. Mindestens die Hälfte aller kleinen Moleküle im Blut würden »entweder von Mikroben hergestellt oder von Mikroben moduliert«, sagt Elinav. Mit seinem Team analysierte er die Stoffwechselprodukte, die von der nützlichen Bakterienspezies produziert werden, und verabreichte eines davon an Mäuse, die anfällig für ALS waren: ein Molekül namens Nicotinamid – auch bekannt als Vitamin B3. Und tatsächlich gelangte das Molekül ins Gehirn und linderte die Krankheitssymptome der Mäuse.

Im nächsten Schritt verglich die Forschungsgruppe das Mikrobiom von ALS-Patienten mit dem von Familienmitgliedern der Probanden, die nicht von der Krankheit betroffen waren. Dabei entdeckte sie niedrigere Konzentrationen von Nicotinamid bei den ALS-Patienten. Vitamin B3 lässt sich gut als Nahrungsergänzungsmittel zuführen. Das Team plant deshalb eine klinische Studie damit.

Mindestens eine Gruppe aus Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern hat Vitamin B3 bereits in einer kleinen Studie als Medikament gegen ALS getestet – wenn auch in Kombination mit einer anderen Substanz. Nach vier Monaten hatte sich der Gesundheitszustand der Teilnehmer, die das Präparat erhalten hatten, tatsächlich leicht verbessert. In der Placebogruppe war die Krankheit hingegen bei fast allen Probanden weiter fortgeschritten.

Elinav glaubt: »Das ist erst der Anfang.« Es gebe schließlich noch viel mehr Bakterien und Stoffwechselprodukte. Sobald man das erkenne, »fängt man an zu verstehen, dass sich die Wirkung des Mikrobioms weit über den Bereich hinaus ausdehnen könnte, in dem die Mikroben tatsächlich leben«.

Generationsübergreifende Effekte

Der Einfluss unserer Darmbakterien könnte sogar an die nächste Generation weitergegeben werden. So sind zum Beispiel die Ursachen der Autismus-Spektrum-Störung (ASS) noch wenig verstanden. Infektionen der Mutter während der Schwangerschaft scheinen die Wahrscheinlichkeit für ASS beim Kind jedoch zu erhöhen, wie epidemiologische Studien zeigen. In einer schwedischen Kohorte hatten etwa von fast 1,8 Millionen Menschen diejenigen, deren Mutter wegen einer Infektion in der Schwangerschaft im Krankenhaus behandelt werden musste, 79 Prozent häufiger eine Autismus-Spektrum-Störung entwickelt.

Studien an Mäusen bestätigen diesen Zusammenhang. Um eine Infektion zu imitieren, injizieren Forscher schwangeren Mäusen doppelsträngige RNA, die der Körper als viralen Eindringling ansieht. Die Mäusejungen zeigten anschließend eher ängstliches und repetitives Verhalten. Zudem interagierten sie auch weniger mit Artgenossen – Symptome, die denen von Menschen mit ASS ähneln.

Die Neurowissenschaftlerin Gloria Choi vom Massachusetts Institute of Technology wollte zusammen mit ihrem Mann Jun Huh, Immunologe an der Harvard Medical School, herausfinden, warum das so ist. Die beiden Forscher konzentrierten sich in ihren Studien auf Zellen, die zur Verteidigung gegen Bakterien und Pilze Moleküle namens Zytokine produzieren. Als Choi und Huh bei ihren Mäusen eine Infektion imitierten, wurden die Zellen, die auch als Typ17-T-Helferzellen bezeichnet werden, aktiviert und schütteten eine bestimmte Art von Zytokin namens Interleukin-17 (IL-17) aus. Dieses Molekül gelangte – vermutlich durch die Plazenta – ins Gehirn der Mäuseföten und dockte dort an entsprechende Rezeptoren an. Das schien eine nachhaltige Wirkung auf die Tiere zu haben: Die Forscher fanden heraus, dass die Nager im Erwachsenenalter eine erhöhte neuronale Aktivität aufwiesen, die ihre autismusähnlichen Verhaltensweisen verursachte.

Doch nicht jede Frau, die während der Schwangerschaft eine Infektion durchmacht, bringt am Ende ein Kind mit einer Entwicklungsstörung zur Welt, sagt Huh. Irgendetwas muss das Immunsystem der Mutter also dazu veranlassen, in manchen Fällen überzureagieren. Choi und Huh konzentrierten sich bei der Suche nach einer Ursache auf eine bestimmte Art von Darmmikroben, von denen zuvor gezeigt worden war, dass sie die Bildung von Typ17-T-Helferzellen fördern. Als sie trächtige Mäuse mit einem Antibiotikum behandelten, um diese Bakterien abzutöten, und dann eine Immunantwort stimulierten, zeigte der Nachwuchs keine Verhaltensprobleme.

Mauro Costa-Mattioli, Neurobiologe am Baylor College of Medicine in Texas, beschäftigt sich ebenfalls mit dem Zusammenhang zwischen Bakterien und ASS. Statt Mikroben zu suchen, die die Entstehung der Symptome fördern, hat er aber eines gefunden, das sie dämmen könnte. Costa-Mattioli stieß vor etwa fünf Jahren zufällig darauf. Damals arbeitete er an Mäusen mit Nachkommen, die autismusähnliche Symptome aufweisen. Als diese Mäuse mit neurotypischen Mäusen zusammen untergebracht wurden (und deren Exkremente fraßen, wie es alle Mäuse zu tun pflegen), verschwanden ihre ASS-ähnlichen Verhaltensweisen. Costa-Mattioli und seine Kollegen fanden heraus, dass den betroffenen Mäusen eine bestimmte Art von Bakterium fehlte: Lactobacillus reuteri.

Den Bakterien den Weg ins Gehirn abschneiden

Wie Tests mit L. reuteri an mehreren anderen Mausmodellen zeigten, war das Bakterium tatsächlich in der Lage, einige der ASS-ähnlichen Verhaltensweisen abzuschwächen. Und genau wie bei Parkinson konnten die Forscher den Effekt bei den Mäusen blockieren, wenn sie den Vagusnerv durchtrennten.

Welche Art von Signal L. reuteri genau sendet, ist noch nicht bekannt. Manche Stämme des Bakteriums wirken sich förderlich auf ASS-Mäuse aus, andere nicht. Derzeit versuchen die Forscherinnen und Forscher herauszufinden, welche Gene des Bakteriums daran beteiligt sind. Würde ein Gen gefunden, das einen Schlüsselmetaboliten produziert, »können wir es einfach in jedes beliebige Bakterium einsetzen, und schon haben wir vielleicht eine mögliche Behandlung«, sagt Costa-Mattioli. Dafür sind allerdings noch viele weitere Tests nötig.

Eine Gruppe in Italien testet das Bakterium bereits als Therapie bei 80 Kindern mit ASS. Die Teilnehmer nehmen sechs Monate lang L. reuteri oder eine Placebo-Tablette ein und lassen ihre Symptome überwachen. Costa-Mattioli hofft, bald seine eigene Studie starten zu können. Ob der Ansatz funktioniert, bleibt abzuwarten. Manche Fachkollegen melden allerdings jetzt schon Zweifel an. Kevin Mitchell, Neurogenetiker am Trinity College Dublin, findet die Mausstudien noch nicht überzeugend genug. Er hält die Diskussion über das therapeutische Potenzial für verfrüht und »ein bisschen unverantwortlich« angesichts der Komplexität von Autismus-Spektrum-Störungen.

Es ist kniffelig, die Befunde aus den Tierstudien auf Menschen zu übertragen

Ob Parkinson, Alzheimer, ALS oder ASS: Noch sind viele Fragen offen. Trotz vieler Anhaltspunkte ist immer noch nicht klar, wie genau die Darmbakterien ihre Signale an das Gehirn übermitteln. Die Befunde aus den Tierstudien auf Menschen zu übertragen, ist ebenfalls kniffelig.

John Cryan hat beobachtet, wie sich die Daten inzwischen häufen, nachdem sein Vortrag zum Thema damals auf Desinteresse und Schweigen stieß. Er findet die Belege bislang überzeugend und glaubt weiterhin an das Potenzial von Therapien, die sich auf das Mikrobiom konzentrieren. »Im Gegensatz zu unserem Genom, an dem wir nicht viel ändern können, ist unser Mikrobiom modifizierbar. Das gibt den Patienten große Handlungsmöglichkeiten«, sagt er. »Das ist total spannend.«

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