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News: Vertauschte Rollen

Die Idee erschien zunächst absurd: Proteine vermehren sich ohne Nucleinsäuren. Doch mittlerweile ist die Prionen-Hypothese allgemein akzeptiert. Allerdings könnten Nucleinsäuren dabei doch ein Wörtchen mitreden.
Prion
Als Stanley Prusiner am 10. Dezember 1997 den Medizin-Nobelpreis entgegen nehmen durfte, hatten sich die meisten seiner Forscherkollegen schon an seine gewagte Hypothese gewöhnt. Denn bereits 30 Jahre zuvor war der britische Mathematiker und Biochemiker John Griffith auf den damals völlig abstrus klingenden Gedanken gekommen, nicht Viren oder Bakterien, sondern reine Eiweißstoffe könnten für die rätselhafte Schafskrankheit Scrapie verantwortlich sein.

Prusiner, der 1982 Griffiths Idee aufgriff, stellte schließlich ein biochemisches Dogma auf den Kopf: Ein Protein, das er proteinaceous infectious particle oder kurz Prion nannte, ist zur Selbstverdopplung in der Lage. Vermehrung von Proteinen ohne Nucleinsäuren? Eine wahrlich schwere Kost für Biochemiker und Genetiker.

Wenn auch die letzten Zweifel nicht ganz ausgeräumt sind, gilt Prusiners Prionen-Hypothese inzwischen als weitgehend akzeptiert. Demnach wandelt sich ein harmloses Protein, als PrPC bezeichnet (C steht hierbei für cell), in die tödliche Variante namens PrPSc um (Sc für scrapie) – und diese Form hat die fatale Eigenschaft, weitere PrPC-Proteine zu PrPSc umzufalten. Im Zentralnervensystem bilden nun diese PrPSc-Prionen faserartige Strukturen, die zu den bekannten Krankheitsbildern wie Scrapie bei Schafen, BSE bei Rindern und der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit beim Menschen führen und als transmissible spongiforme Enzephalopathien (TSE) zusammengefasst werden.

Im Reagenzglas lässt sich eine derartige Umfaltung nachweisen: Hier entsteht tatsächlich aus dem wasserlöslichen und leicht abbaubaren PrPC-Protein eine PrPres genannte Substanz, die wie PrPSc schwer löslich ist und von proteinabbauenden Enzymen verschmäht wird. Diese Umfaltung verläuft jedoch nicht ganz vollständig, und – was noch interessanter ist – die Ausbeute an PrPres kann erheblich gesteigert werden, wenn Homogenate aus gesunden und an TSE erkrankten Hirnen zugefügt wird. Irgendetwas aus dem Gewebe scheint die Umfaltung der Proteine zu beschleunigen. Aber was?

Schon länger besteht der Verdacht, dass Nucleinsäuren hier doch eine Rolle spielen könnten. Nathan Deleault, Ralf Lucassen und Surachai Supattapone von der Dartmouth Medical School sind nun diesem Verdacht nachgegangen. Sie konnten zunächst das In-vitro-Experiment bestätigen: Die PrPres-Ausbeute ließ sich durch die Zugabe von Hirnhomogenaten um den Faktor 6 steigern.

Mit einem zusätzlichen Enzym, das RNA abbaut, blieb jedoch alles beim Alten. Als die Forscher dann aber ihrem Reaktionsansatz einsträngige RNA hinzufügten – gewonnen aus gesundem Hamster- oder Mausgewebe –, zeigte sich ein eindeutiger Effekt: Die Ausbeute stieg um den Faktor 24.

RNA scheint demnach tatsächlich eine Rolle bei der Prionenumfaltung zu spielen. Wie die RNA dieses Kunststück vollbringt, bleibt noch rätselhaft. Auch wissen die Forscher nicht, welche der verschiedenen RNAs den Prionen den entscheidenden Kick geben. Klar scheint nur zu sein, dass die Nucleinsäure von Säugetieren stammen muss. Mit RNA aus wirbellosen Tieren gelingt die gesteigerte Umfaltung jedenfalls nicht.

Eines ist den Forschern hierbei wichtig: Mit ihren Ergebnissen wollen sie nicht die Prionen-Hypothese untergraben. Sie gehen vielmehr davon aus, dass RNA als zwar wirkungsvoller, aber nicht unbedingt notwendiger Katalysator an der Proteinumfaltung beteiligt ist – also wie ein Enzym wirkt. "Es ist gut belegt, dass Nucleinsäuren – einschließlich RNA – nicht Teil des infektiösen Agens sind", betont Supattapone. "Aber es entbehrt nicht einer gewissen Ironie, dass RNA ein Katalysator für die Reaktion sein könnte."

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