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Immunität: Warum von manchen Impfstoffen eine zweite Dosis nötig ist

Bei der zweiten Impfdosis macht man sich Mutation und Selektion zu Nutze: Der Körper lässt Antikörper im Zeitraffer evolvieren. Doch nicht immer erhöht das die Wirkung der Impfung.
Antikörper binden an VirusLaden...

Der Impfstoff von Johnson & Johnson ist der erste gegen Sars-Cov-2, der dafür zugelassen ist, nur einmal injiziert zu werden. Doch warum funktioniert das bei diesem Vakzin, während andere Impfungen zweimal durchgeführt werden müssen – anders gefragt: Was genau leistet die zweite so genannte Booster-Impfung? Entscheidend sind die Zellen, die Antikörper herstellen – die B-Zellen.

Erhält ein Mensch, der noch nicht mit Sars-Cov-2 infiziert war, die erste Impfdosis des RNA- oder Vektorvakzins, bringt dieses körpereigene Zellen dazu, das Spike-Protein des Virus herzustellen. Daran binden B-Zellen, die das Protein mit ihrem spezifischen Rezeptor erkennen. Dieser Rezeptor ist zentral: Sobald er das passende Antigen bindet, aktiviert er die B-Zelle. Daraufhin wandert sie in den nächsten Lymphknoten, wo sie sich – mit Unterstützung von T-Helferzellen – schnell vermehrt.

Dass es im Körper B-Zellen mit einem zum Spike-Antigen passenden Rezeptor gibt, ist garantiert, denn jeder Mensch hat etwa zehn Milliarden verschiedene B-Zellen, die jede erdenkliche dreidimensionale Struktur binden. »Egal mit was ich mich infiziere, mein Körper ist vorbereitet«, sagt Ralf Küppers, Professor für Zellbiologie an der Uni Duisburg-Essen. Jede der verschiedenen B-Zellen trägt einen etwas anderen Rezeptor, hervorgegangen aus einer zufälligen Umsortierung von Genen. Das macht sie einzigartig im Säugetier-Organismus.

Die extreme Vielfalt der B-Zellen

»Keine andere Zellpopulation verändert so sehr ihr Erbgut wie die B-Zellen«, sagt Küppers, innerhalb der Deutschen Gesellschaft für Immunologie Sprecher des Arbeitskreises B-Lymphozyten. »Das heißt, Enzyme schnippeln wirklich Teile aus dem Chromosom heraus und setzen diese dann neu zusammen.« Dadurch ergeben sich theoretisch 100 Milliarden Kombinationsmöglichkeiten. Das Ergebnis ist ein Arsenal von etwa zehn Milliarden verschiedener B-Zellen in jedem Menschen, die zusammen in der Lage sind, jede erdenkliche fremde Molekülstruktur zu erkennen.

Wie tödlich ist das Coronavirus? Was ist über die Fälle in Deutschland bekannt? Wie kann ich mich vor Sars-CoV-2 schützen? Diese Fragen und mehr beantworten wir in unserer FAQ. Mehr zum Thema lesen Sie auf unserer Schwerpunktseite »Ein neues Coronavirus verändert die Welt«. Die weltweite Berichterstattung von »Scientific American«, »Spektrum der Wissenschaft« und anderen internationalen Ausgaben haben wir zudem auf einer Seite zusammengefasst.

Wenn eine B-Zelle das zu ihrem Rezeptor – quasi einem Antikörper, der in der Membran verankert ist – passende Antigen erkennt, teilt sie sich zum einen in B-Gedächtniszellen, zum anderen in so genannte Plasmazellen. Sie bilden Antikörper und geben diese ins Blutserum ab – nach etwa einer Woche sind die ersten nachweisbar. Weil diese ersten Antikörper auf einem Zufallstreffer beruhen, binden sie das Antigen, hier also das Spike-Protein, noch nicht besonders gut. Doch der Körper hat eine Lösung gefunden, sich schnell zu verbessern: Die Abkömmlinge der ersten passenden B-Zellen durchlaufen eine Evolution im Zeitraffer, und genau diesen Mechanismus nutzt man beim Boosten.

Die Zellen schalten speziell für die beteiligten Gene einige Sicherheitssysteme ab, die normalerweise Mutationen verhindern. Sie erzeugen mit dem Enzym AID (activation-induced cytidine deaminase) zufällige Mutationen in den Genregionen, aus denen die Bindungsstelle des Antikörpers hervorgeht.

»Das nennt man somatische Hypermutation – Tag für Tag werden die Antikörper besser, bis heute für mich ein faszinierender Prozess«, sagt Küppers. »Bei jeder Zellteilung entstehen ein bis zwei neue Mutationen, die Mutationen in den Antikörpergenen sind fast eine Million Mal häufiger als normale Fehler bei der Zellteilung von Körperzellen.«

Mutation und Selektion verbessern auch Antikörper

Dabei entstehen viele schlechtere Rezeptoren und nur wenige bessere. Doch während die schlechter bindenden B-Zellen absterben, erkennen die wenigen verbesserten Zellen das Spike-Protein besser und bekommen dadurch ein stärkeres Signal, sich zu vermehren. Einerseits zu Plasma- und andererseits wiederum zu Gedächtniszellen. Durch diesen Prozess der Affinitätsreifung werden die Antikörper immer besser. »Nach zwei bis drei Wochen passen sie dann gut auf das Antigen.«

»Die Mutationen in den Antikörpergenen sind fast eine Million Mal häufiger als normale Fehler bei der Zellteilung von Körperzellen«(Ralf Küppers)

Und genau das ist das Prinzip hinter der zweiten Impfdosis. Nicht umsonst liegen zwischen der ersten und der zweiten Impfung bei den RNA-Impfstoffen mindestens drei Wochen. Die erste Runde der Affinitätsreifung sollte abgeschlossen sein, damit der Booster optimal funktionieren kann.

Eine solche zweite Impfung imitiert dann eine zweite Infektion. Die Gedächtniszellen mit den gut bindenden Rezeptoren schwimmen im Blut, erkennen das Spike-Protein und begeben sich daraufhin in die Lymphknoten. Wiederum wird die somatische Hypermutations-Maschinerie angeworfen, wiederum entstehen bei der Zellteilung Plasmazellen, die dann noch besser bindende Antikörper produzieren und Gedächtniszellen, die diese Information abspeichern.

Wie wirksam der Boost ist, ob also dadurch eine neue Runde der Affinitätsreifung hervorgerufen werden kann, hängt auch von der Art des Impfstoffs ab. RNA-Impfstoffe werden in Fetthüllen verpackt und injiziert – das Immunsystem hat keine Chance, diese zu erkennen. »Nach dem Boosten wird deshalb genau wie nach der ersten Impfdosis viel Spike-Protein gebildet«, sagt Steve Pascolo, Mitbegründer des Tübinger Biotech-Unternehmens Curevac, Miterfinder der RNA-Impfung und heute Forscher am Unispital Zürich. »Dadurch folgt eine starke Immunreaktion auf die zweite Dosis des RNA-Impfstoffs.«

Wie die Nebenwirkungen zu Stande kommen

Entsprechend ist der Anteil der Menschen mit Impfnebenwirkungen bei den Vakzinen von Moderna und Biontech/Pfizer nach der zweiten Dosis höher als nach der ersten – umgekehrt ist es beim Vektorimpfstoff Vaxzevria von AstraZeneca. Die starke Erstreaktion tritt vor allem bei jüngeren Menschen auf, deren Immunsystem generell stark reagiert – auf eine Dosis von 50 Milliarden injizierter Viren, die man bei einer natürlichen Infektion mit Adenoviren kaum erreichen kann.

Die Sekundärreaktion verläuft dann schwächer. Ein möglicher Grund ist, dass das Immunsystem nun auch auf das Trägervirus reagiert. »Im Gegensatz zum RNA-Impfstoff wird ja ein Virus injiziert, gegen das es nach der ersten Dosis eine Immunantwort gibt«, sagt Pascolo. »Deshalb werden beim Boost viele Vektoren von Antikörpern weggefangen, es wird wenig Spike-Protein gebildet, die Immunreaktion fällt deshalb schwächer aus.«

Diese Immunität gegen den Vektor ist wohl auch der Grund, warum Johnson & Johnson auf eine Booster-Impfung verzichtet. »Die Entwickler haben wahrscheinlich beobachtet, dass eine zweite Impfung keine stärkere Antikörper-Antwort mehr bringt«, sagt Christian Münz, Professor für virale Immunbiologie an der Uni Zürich. »Wir sehen ja bei dem AstraZeneca-Impfstoff, dass sich die Adenovirus-Vakzine kaum boosten lassen.«

»Ein einfacher Schnupfen ist keine Kontraindikation«(Friedemann Weber)

Aber nicht bei jedem Impfstoff mit zweiter Impfdosis dient diese der Verstärkung der Antikörper-Antwort. Beispiel Masern-Impfung. Nach der ersten Masern-Impfung sind etwa fünf bis neun Prozent der Kinder nicht immun. »Dieser Impfstoff besteht aus abgeschwächten Erregern«, sagt Friedemann Weber, Direktor des Instituts für Virologie an der Uni Gießen. »Die sind so empfindlich – es kann reichen, einen anderen Infekt zu haben, dann wirken sie nicht mehr.«

Denn dann könne das angeborene Immunsystem so stark aktiviert sein, dass die Impfviren zu schnell eliminiert werden, um überhaupt ausreichend Antikörper zu induzieren. Die zweite Impfdosis dient beim Masern-Vakzin also dazu, sicherzugehen, dass überhaupt ein Impfschutz besteht. Ein vergleichbarer Effekt sei prinzipiell auch bei Corona-Impfstoffen denkbar, sagt Weber. »Auch wenn sich die mRNA ja nicht vermehren muss, um zu wirken, wie ein abgeschwächtes Virus bei einem Lebendimpfstoff, ist es vorstellbar, dass die Immunantwort nicht voll ausgeprägt wird.«

Zusätzlich sind Impfstoffe auch auf Komponenten der Zelle angewiesen, die bei Infekten heruntergeregelt werden. Tatsächlich wisse man, dass die Proteinsynthese bei starken Reaktionen des angeborenen Immunsystems reduziert sei – und auf diesen Prozess sind RNA- und Vektor-Impfstoff angewiesen. Der Grund, warum man bei einem Infekt auf eine Impfung verzichten sollte, ist nicht der Schutz des Körpers, sondern der des Impfstoffs. »Es geht bei diesen Einschränkungen für Impfungen aber nur um Infekte, die mit deutlich erhöhter Temperatur einhergehen«, sagt Weber. »Ein einfacher Schnupfen ist keine Kontraindikation.«

Ein neues Impfschema für Vaxzevria?

Es gibt bisher allerdings noch keine Berichte, laut denen die Impfungen gegen Covid-19 nicht mehr wirken, wenn man einen Infekt hat. Dass es für Vaxzevria zweier Dosen bedarf, ist möglicherweise Besonderheiten des Zulassungsantrags geschuldet. Während der Studien änderte AstraZeneca von einem Ein-Dosis- auf ein Zwei-Dosis-Schema. Es gibt jedoch einige Argumente dafür, dass der Impfstoff langfristig entweder in Kombination mit einem anderen Vakzin verwendet wird – eine so genannte heterologe Prime-Boost-Impfung – oder in Form einer einzelnen Dosis. Das Vorbild für Letzteres ist der Impfstoff des Unternehmens Johnson & Johnson, der seit Anfang März in der EU zugelassen ist.

Johnson & Johnson ermittelte in den Zulassungsstudien eine Effektivität seines Vakzins gegenüber symptomatischen Erkrankung von 66 Prozent nach einer Dosis, AstraZeneca gab einen Mittelwert von 70 Prozent nach zwei Dosen an (im Hauptteil der Studie betrug er allerdings nur 62 Prozent). Zuletzt zeigte eine Studie in »Lancet«, dass bei AstraZeneca die 70 Prozent auch schon nach einer Dosis erreicht wurden.

In einem Teil der Studie mit weniger Patienten verbesserte sich der Schutz, wenn das Boosten nach mehr als zwölf Wochen erfolgte. »Vorher fangen die Antikörper, die sich nach der ersten Dosis gegen die Adenovirus-Hülle bilden, die Partikel der zweiten Dosis vermutlich ab, noch bevor sie nennenswert infizieren und Spikeprotein bilden können«, sagt Münz. »Unter Umständen sinkt diese Antikörperkonzentration, wenn die Zeiträume zwischen erster und zweiter Impfung weiter auseinanderliegen.« Das erhöhe dann die Wirksamkeit.

Auch für die Kombination mit einem anderen Impfstoff gibt es gute Argumente. Dass wie beim AstraZeneca-Impfstoff Vaxzevria der gleiche Vektor für Erstimmunisierung und Boost verwendet wird, ist ohnehin unüblich. Der russische Impfstoff Sputnik V benutzt zwei verschiedene Adenoviren – Ad26 und Ad5 –, um eine Immunität gegen den Vektor zu verhindern. Die Entwickler des AstraZeneca-Vakzins an der University of Oxford kombinierten in früheren Impfschemata auch ihren Schimpansen-Adenovirus-Vektor Chadox mit anderen Vektoren, etwa mit einem modifizierten Pockenvirus sowohl in einem getesteten Ebola-Impfstoff als auch in einem getesteten Malaria-Impfstoff. Der zugelassene Ebola-Impfstoff von Johnson & Johnson beruht ebenfalls auf dem Prinzip eines solchen heterologen Prime-Boost-Verfahrens, bei dem ein Adenovirus-Vektor mit einem pockenvirusbasierten Impfstoff kombiniert wird.

Wohl deshalb laufen mittlerweile auch Studien, die den AstraZeneca-Impfstoff mit anderen Impfstoffen in einem heterologen Prime-Boost-Schema kombinieren – mit dem RNA-Impfstoff von Biontech-Pfizer und dem Vakzin, das beim russischen Impfstoff Sputnik V für die erste Dosis verwendet wird (ein Vektorimpfstoff auf der Basis des humanen Adenovirus 26). »Sarah Gilbert [Impfstoff-Entwicklerin an der University of Oxford] und ihre Gruppe haben oft demonstriert, dass man mit einem heterologen Boost eine sehr robuste Immunantwort bekommt – und das ist sehr ermutigend«, sagte Mene Pangalos, Geschäftsführender Vizepräsident bei AstraZenecam bei einem Presse-Briefing und deutete damit an, dass man sogar bei dem Pharma-Unternehmen selbst an ein alternatives Impfschema in der Zukunft denkt.

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