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Lexikon der Biochemie: Stoffwechselregulation

Stoffwechselregulation, die Steuerung und Regulation der Stoffwechselvorgänge. In Lebewesen laufen Regelvorgänge ab, die den in der Technik angewandten Regelprozessen ähnlich sind; rein formal kann man die Lebewesen wie kybernetische Maschinen betrachten. Steuerung und Regelung sind grundlegende Prinzipien der Organisation des Lebendigen. Nach der Art der Signal- oder Informationsübertragung unterscheidet man vier verschiedene Typen biologischer Regelvorgänge:

1) Neurale (nervöse) Regulation. Elektrische Signale, Nervenimpulse, werden dem Regler zugeführt, entsprechende Korrekturen werden entweder durch elektrische (z.B. weitere Nervenimpulse zu Muskeln) oder durch chemische (z.B. Hormonproduktion) Signale veranlasst. Das Nervensystem ist eine Art Nachrichtenvermittlungssystem.

2) Humorale (hormonelle) Regulation. Hormone sind als stoffliche Signale die Informationselemente eines übergeordneten Regulationsmechanismus, wobei vielfach zyklisches AMP (cAMP) die Rolle eines sekundären Botenstoffs spielt. Hormone vermitteln Signale von einem Zentrum (Hormonbildungsort) an die Erfolgsorgane als periphere Empfänger. Neurale und humorale Regulation sind Mechanismen der interzellulären S.

3) Differenzielle Genexpression, bei der subtratähnliche oder substratunähnliche Effektoren (Hormone, Licht) Signalgeber sind. Die differenzielle Genexpression steuert die Synthese spezifischer Proteine und ist der Auslösemechanismus für jene molekularen Prozesse, die Differenzierung und Entwicklung bedingen.

4) Rückkopplungs- und Vorwärtssteuerungs-Mechanismen, bei denen die Metabolite selbst als direkte Signale zur Steuerung ihres eigenen Abbaus oder ihrer eigenen Synthese fungieren. Die Rückkopplung kann sowohl negativ als auch positiv sein. Eine negative Rückkopplung führt zu Inhibierung der Aktivität oder der Synthese eines oder mehrerer Enzyme einer Reaktionskette durch das Endprodukt. Die Inhibierung von Enzymsynthesen wird Enzymrepression (Tab. 1) genannt. Bei der Inhibierung der Enzymaktivität spricht man von einem allosterischen Effekt (Allosterie, Aromatenbiosynthese). Diese Art der Rückkopplungssteuerung tritt bei der Aminosäurebiosynthese in prokaryontischen Organismen auf und ist bekannt als Endprodukthemmung, Rückkopplungsinhibierung und Retroinhibierung (Tab. 1). Bei einer positiven Rückkopplung bzw. Rückkopplungsaktivierung aktiviert ein Endprodukt ein Enzym, das für seine Produktion verantwortlich ist. So aktiviert z.B. Thrombin im Verlauf der Blutgerinnung die Faktoren VIII und V und fördert auf diese Weise die Schnelligkeit des Kaskadensystems und die schnelle Bildung eines Gerinnsels. Ein Beispiel für eine Vorwärts-Enzymaktivierung liegt bei der Aktivierung der Glycogen-Synthase durch Glucose-6-phosphat vor, wobei ein Metabolit ein Enzym aktiviert, das in der Reaktionskette seiner Synthese nachgeordnet ist. Bei der Enzyminduktion liegt ein positiver Vorwärtssteuerungs-Mechanismus vor.

Bei den unter 4) behandelten Mechanismen handelt es sich um intrazelluläre S., die vor allem bei Prokaryonten untersucht wurde.

S. durch chemische Modifizierung von Enzymen erfolgt durch die Knüpfung oder Lösung kovalenter Bindungen. Zwei Mechanismen wurden ausführlicher untersucht: die Phosphorylierung-Dephosphorylierung durch Protein-Kinasen und Protein-Phosphatasen (Adenosinphosphate, Glycogenstoffwechsel, Regulation der Glycogenolyse) und die Adenylierung-Desadenylierung (kovalente Enzymmodifizierung).

S. durch physikalische Modifizierung von Enzymen beruht auf der Allosterie.

Bei beiden Steuerungsmechanismen der Enzymaktivität ist eine Änderung der wirksamen Konformation eines Enzymproteins entscheidend (Tab. 2). Bei dem kovalenten Mechanismus der chemischen Modifizierung der Enzymaktivität beruht der Aktivierungs-Inaktivierungs-Mechanismus auf einer Beeinflussung des Aggregations- bzw. Dissoziationsgleichgewichts: Protomere

Oligomere. Er betrifft somit die Herstellung oder Aufhebung der Quartärstruktur.

Als enzymatische S. wird nicht die Regulation von Enzymaktivität und -synthese bezeichnet, sondern die S. über die Michaelis-Menten-Kinetik, die Konkurrenz von Enzymen um gemeinsame Subtrate und Cosubstrate, eine Cofaktorstimulierung, Regulation der Coenzymsynthese, Produkthemmung und stöchiometrische Rückkopplung durch Metabolite. Ein wichtiges Prinzip der S. scheint bei Eukaryonten die Regulation der wirksamen Enzymkonzentration über eine Veränderung des Umsatzes von Enzymproteinen zu sein. Zum Beispiel wird die wirksame Konzentration der Tryptophan-Synthase durch gruppenspezifische Proteasen kontrolliert, die man als Inaktivasen bezeichnet. Eine zusätzliche Regulation erfährt das System durch einen Inaktivase-Inhibitor, der gleichfalls ein Protein ist. Gruppenspezifische Proteasen bereiten wahrscheinlich den Proteinabbau durch unspezifische Proteasen vor, so dass möglicherweise auch hier eine Art Kaskadeneffekt vorliegt wie in anderen Fällen der S.

Stoffwechselregulation. Tab. 2. Steuerung von Enzymen im Stoffwechsel.

Regulationsmechanismus Kontrolle der
chemische Modifizierung durch Knüpfung oder Lösung von kovalenten Bindungen durch spezifische Enzyme Enzymaktivität
allosterische Kontrolle, d.h. physikalische Modifizierung durch nicht kovalente Wechselwirkungen (Rückkopplungsinhibierung, Vorstufenaktivierung) Enzymaktivität
Induktion bzw. Derepression, Repression Enzymsynthese bzw. Enzymkonzentration
Demaskierung des aktiven Zentrums von Enzymen durch Abspaltung von Peptiden Aktivierung des Zymogens durch limitierte Proteolyse
Assoziation von Enzymproteinen, Verschiebung des Gleichgewichts zwischen Enzymneusynthese und Enzymabbau zugunsten der Proteolyse unter Mitwirkung gruppenspezifischer Proteasen (Inaktivasen) Enzymkonzentration (Inaktivierung)

Stoffwechselregulation. Tab. 1. Kriterien zur Unterscheidung von Endprodukthemmung und Enzymrepression.

Endprodukthemmung Enzymrepression
Hemmung der Enzymaktivität Hemmung der Enzymsynthese
allosterische Wechselwirkung von Enzym und Endprodukt, das als allosterischer Inhibitor wirkt Endprodukt wirkt als Corepressor, der ein Repressorprotein aktiviert, das die Enzymsynthese auf der Stufe der Transcription verhindert
epigenetische Regulation genetische bzw. Transcriptionsregulation
das allosterische Enzym einer Reaktionskette, zumeist das erste Enzym, wird gehemmt mehrere Enzyme einer Reaktionskette werden reprimiert, wenn eine koordinierte Regulation vorliegt, d.h. die betreffenden Enzyme einem Operon angehören
Mechanismus der schnellen Feinregulation Mechanismus der langsamen Grobregulation, gebunden an eine Ausverdünnung des vorhandenen Enzyms durch Umsatz sowie Wachstums- und Teilungsprozesse
reversible Hemmung, abhängig von der Endproduktkonzentration, sigmoidaler Kurvenverlauf der Substratkonzentrations-Enzym-Kurve reversible Hemmung, da das reprimierte System dereprimiert werden kann

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