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Medikamentensuche: Mit Plankton gegen Resistenzen

Nicht nur nach Gas, Öl und Mineralien wird in den Ozeanen geschürft, auch die Mikroorganismen im Meer bergen wertvolle Ressourcen in ihrem Erbgut. Die exotischen Stoffwechselwege vieler Meeresorganismen sind noch kaum erforscht. Fachleute suchen dort neue Antibiotika und Krebsmedikamente – mit Erfolg.
Biolumineszierende Meeresorganismen lassen die Brandung leuchten.
Mikroskopische Algen lassen mit ihrer Biolumineszenz die Brandung leuchten. Die Gene solcher winzigen Meeresorganismen bergen noch viele Geheimnisse – Fachleute suchen im ozeanischen Mikrobiom nun nach neuen Antibiotika und anderen nützlichen Naturstoffen.

70 000 Kilometer unter Segeln, 21 Monate lang auf dem südlichen Ozean: Am 15. Oktober 2022 erreichte der Schoner »Tara« seinen Heimathafen Lorient und schloss damit die »Mission Microbiomes« ab. Die Expedition des Segelschiffs sollte »Das unsichtbare Leben des südlichen Atlantiks« ans Tageslicht bringen – Bilder, Proben und Erbsequenzen der mikroskopischen Lebewesen und Gemeinschaften der Meere. Ein Team von sechs Meeresforscherinnen und -forschern arbeitete im Lauf der Expedition an Bord und sammelte kostbare Fracht: 150 Millionen bisher unbekannte Gensequenzen speisten Forschende seit Beginn der Expeditionen des Segelschiffs in Datenbanken, berichtet die Stiftung Foundation Tara, die hinter der Expedition steht. In diesem riesigen Datenberg aus dem Plankton hoffen Biochemikerinnen und Biochemiker nun Schätze zu heben – keine Koffer voller Gold, sondern Wundermittel für die Medizin.

Mit den bekannten Wirkstoffen und Verbindungen kommt die Chemie nicht weiter. Sie verliert den Vorsprung im Wettrüsten mit den Keimen. »Die Zeit läuft uns davon«, sagt Haileyesus Getahun, der den Bereich antimikrobielle Resistenzen der WHO leitet, in einem Bericht auf der WHO-Website im Juni 2022. Covid-19 ist nicht die einzige Krankheit, die unsere Gesellschaft weltweit herausfordert. Bakterien oder Pilze, denen Antibiotika nichts mehr anhaben können, bereiten Ärztinnen und Ärzten große Sorgen. Viren, gegen die es keine Impfstoffe gibt, können mit antiviralen Medikamenten bekämpft werden – wie das etwa beim HI-Virus der Fall ist. Doch auch Viren entwickeln Resistenzen. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) nennt die Entwicklung neuer Substanzen, die gegen Krankheitserreger wirken, »stagnierend«.

Neue Wirkstoffe müssen her, auch solche gegen bisher unbekannte Erreger, die in Zukunft aus Wild- und Nutztieren auf Menschen überspringen könnten. Fachleute blicken deswegen auf die weniger erforschten Lebensräume des Planeten, denn vielleicht ist dort die eine oder andere Wunderwaffe versteckt. Das eigentliche Ziel von Expeditionen wie der des Schoners »Tara« ist es, die Biodiversität und die Auswirkungen des Klimawandels in den Ozeanen zu messen – insbesondere die auf seine mikroskopischen Bewohner. Die Forschenden an Bord sammelten die Plankton-DNA aus Wasserproben. In spezialisierten Labors an Land extrahieren und sequenzieren andere Fachleute die Proben. Diese Daten liefern Erkenntnisse über die Artenvielfalt und die wichtigen Stoffkreisläufe der noch wenig erforschten Lebewesen.

Ein Saphir im Plankton | Dieser männliche Ruderfußkrebs der Gattung Sapphirina ist ein eher großer Vertreter des marinen Planktons. Forscher sammelten dieses Tier auf der Expedition Tara Microbioms 2022. Auf Deutsch tragen diese Krebstierchen den passenden Namen See-Saphir, nach seinem glitzernden Chitinpanzer.

Die Mikroorganismen wie Bakterien, Viren, Archaeen und Einzeller machen etwa zwei Drittel der gesamten Biomasse der Ozeane aus. Ob an Tiefsee-Methanquellen oder als Symbiosepartner in einer Koralle: Die kleinsten Lebewesen haben sich überall verbreitet und erfüllen mit ihren Biosynthesewegen einmalige ökologische Funktionen. Sie stellen Stoffwechselprodukte her, die es anderen Organismen ermöglichen zu überleben – uns zum Beispiel. Denn es sind die Zyanobakterien, die so genannten Blaualgen, die riesige Mengen an CO2 im Meer binden und 50 Prozent des Sauerstoffs produzieren, den wir atmen. Als Mitbewohner von Schwämmen oder Korallen helfen Mikroorganismen festsitzenden und panzerlosen Lebewesen, sich mit chemischen Waffen gegen Angreifer wie Fische zu verteidigen.

5 Jahrzehnte für 15 Medikamente

Diese Vielfalt an chemischen Produkten im Plankton und anderen Meeresbewohnern rückte in den letzten 20 Jahren in den Fokus der Bioprospektion: So nennt man die Suche nach neuen Stoffen, die wir in unser medizinisches Arsenal gegen Krebs und Krankheitserreger aufnehmen könnten. Die große Vielfalt an extremen Lebensräumen im Meer macht die Stoffwechselprodukte besonders interessant. Im Lauf der Evolution fanden die Lebewesen Wege, in der Tiefsee, der Arktis oder in tropischen Korallenriffen zu überleben. Das machen sich die heutigen Wirkstoffjägerinnen und -jäger zu Nutze.

»Wir suchen nach neuartigen und wirksamen Kohlenstoffskeletten, die wir dann chemisch modifizieren, um die Wirksamkeit zu erhöhen«Nicolas Papon, Université de Tours

»In etwa fünf Jahrzehnten Forschung wurden mehr als 30 000 bioaktive Moleküle entdeckt, die aus einer Vielfalt mariner Organismen stammen – und jedes Jahr kommen Hunderte dazu«, fasst der Biologe Nicolas Papon von der Université de Tours in Frankreich zusammen. Er ist einer dieser Wirkstoffjäger und sucht vor allem nach Molekülen, die etwas gegen resistente Pilze ausrichten können. Ernüchternd wirkt die Ausbeute: Als Medikamente zugelassen sind bisher 15 Naturstoffe aus dem Meer.

In den 1950er Jahren erschien noch alles einfach: Der Italiener Guiseppe Brotzu musste nur im Meer vor seiner Heimatstadt Cagliari in Sardinien einen Schimmelpilz einsammeln und im Labor züchten, schon konnte er ihm all seine Geheimnisse entlocken: Auf diese Weise entdeckte er 1945 Cephalosporin C. Die Cephalosporine, eine Gruppe von Breitbandantibiotika, werden heute halbsynthetisch daraus hergestellt und sehr häufig verschrieben. Viele der genehmigten Wirkstoffe wie etwa die antivirale Stoffgruppe der Vidarabine, die gegen Herpesviren wirken, oder Plitidepsin – ein Krebsmedikament, das kurz vor der Zulassung als Behandlung bei Covid-19 steht – wurden aus marinen Weichtieren extrahiert. Aber diese wachsen nicht in Petrischalen. Das Gleiche gilt für viele Bakterien und Archaeen, die sich bisher nicht im Labor züchten lassen. Erst neue chemische und genetische Methoden machen die Vielfalt im Plankton für die Bioprospektion interessant.

Das spanische Unternehmen PharmaMar entdeckte Plitidepsin auf einer Expedition im Mittelmeer 1988 in einer Seescheide, die an der Küste Ibizas wächst. Auch heute noch fängt Bioprospektion mit Expeditionen und Probensammeln an. Dann geben Forschende wie in diesem Fall zerkleinerte Seescheide auf Kulturen von Krebszellen oder Krankheitserregern und schauen, was passiert. Gibt es einen gewünschten Effekt, beginnt die Fahndung nach dem eigentlichen Wirkstoff. »Wir suchen nach neuartigen und wirksamen Kohlenstoffskeletten, die wir dann chemisch modifizieren, um die Wirksamkeit zu erhöhen«, erklärt Nicolas Papon. Manchmal ist es dann möglich, wie im Fall von Vidarabine oder Plitidepsin die Wirkstoffe synthetisch herzustellen.

Dank Hochdurchsatzanalysen lassen sich Organismen immer schneller nach diesen biologisch wirksamen Molekülen scannen. Da aber insbesondere die Mikroorganismen nur kleinste Mengen der Moleküle produzieren und oft nicht zur Züchtung geeignet sind, wendet sich die Bioprospektion in den letzten Jahren zunehmend den Genen zu: Die »environmental DNA« – die gesamte DNA der Organismen in einem Lebensraum – gilt als Hoffnungsträger. Diese eDNA sammelten auch die Forschenden der Expedition Tara Oceans zwischen 2008 und 2013. Aus Wasserproben, die an 210 Stationen in den Ozeanen gesammelt wurden, entstandenen Datenbanken von Gensequenzen, die jeder mit seinem Browser online aufrufen kann. Sie beinhaltet auch den Code für Enzyme und zu Stoffwechselwegen von seltenen und nicht kultivierbaren Bakterien, Viren und Archaeen.

Erbsubstanz mit Potenzial

Shinichi Sunagawa will diesen eDNA-Schnipsel-Sammlungen von Meeresbewohnern die Geheimnisse entlocken: 1000 Proben von Expeditionen weltweit – unter anderem von Tara Oceans – analysierte der Mikrobiologe mit einem internationalen Team und veröffentlichte den Code von 35 000 Genomen, die sie aus den eDNA-Datensätzen rekonstruieren konnten. Diese Metagenomik genannte Technik arbeitet mit riesigen Datenmengen. Dank komplexer Analysen und Vergleiche mit bekannten Gensequenzen lässt sich herausfinden, zu welchen Arten und Familien die Genome gehören, sogar wenn diese Arten der Wissenschaft unbekannt sind – und es lassen sich Gene für Proteine aufspüren, die zur Biosynthese fähig sind.

In einer Studie, die im Juli 2022 in »Nature« erschienen ist, berechneten Sunagawa und seine Kolleginnen und Kollegen das »biosynthetische Potenzial« einiger Meeresmikrobiome. »Damit meinen wir die Fähigkeit, mit Enzymen, die durch Gene codiert sind, Stoffwechselprodukte herzustellen, die für die Medizin, als Baumaterialien, Nahrungsmittel oder sogar für den Abbau von Schadstoffen im Meer von Interesse sein könnten«, erklärt Autorin Serina Robinson, die an dem Schweizer Wasserforschungsinstitut EAWAG forscht. »In Genomen von Mikroorganismen kommen diese Biosynthesegene oft in Ansammlungen vor.« 40 000 solcher Gencluster fanden die Forschenden: »Die Anzahl von Kandidaten für nützliche Enzyme und bioaktive Naturstoffe ist riesig«, sagt Sunagawa. »Wir haben uns nur zwei der 35 000 Genome genauer angeschaut und schon einen Stoff gefunden, der biologisch aktiv ist, und Enzyme, die bisher unbekannte Fähigkeiten aufweisen!«

Planktonnetz | Mit einem feinen Netz fischt die Crew des Schoners »Tara« nahe der Wasseroberfläche nach Plankton. Im Anschluss werden die Proben in Flüssigstickstoff oder Alkohol gelagert und an Land analysiert.

Nebenbei stießen sie auf eine unbeschriebene Familie von Bakterien, die Eudoremicrobiaceae. »Sie sind nach aktuellem Stand die biosynthetisch vielfältigste Familie in der Wassersäule der Ozeane«, erklärt Sunagawa. Aus der Sicht von Nicolas Papon, der nicht an der Studie beteiligt war, ist die Arbeit der Kollegen von großem Nutzen: »Nicht nur für die Entdeckung neuer Wirkstoffe, sondern auch für die Produktentwicklung«, sagt er, »das ist aber erst der Anfang.«

Synthesewege nachbauen in Bakterien

Dass man die mikroskopischen Meeresbewohner weder im Labor züchten noch in der Wildnis sammeln kann, ist ein großes Problem für die Entwicklung von Medikamenten. Wenn nicht einmal genug Wirkstoff für klinische Studien da ist, wie soll ein solches Produkt erst auf den Markt kommen? Nicolas Papon ist überzeugt: Das lässt sich mit Biotechnologie umgehen. Statt die Organismen selbst ins Labor umzusiedeln, kopieren Biologen den genetischen Code der Synthesewege in andere Lebewesen und lassen sie die Stoffe produzieren. »Wir müssen erst die Synthesewege und Gennetzwerke der Stoffwechselprodukte aufklären, dann können wir sie in dem Bakterium Escherichia coli (E. coli) oder in Bäckerhefe nachbauen«, hofft Papon.

Bei Pflanzenstoffen ist die Methode schon etabliert: Das bekannteste Beispiel ist wohl der Wirkstoff Artemisinin gegen Malaria, der heute durch Kolibakterien in großen Bioreaktoren hergestellt wird. Biochemiker Jay Keasling, dem diese Entwicklung gelang, veröffentlichte 2022 eine lang erwartete Studie – er und sein Team bauten die komplette Enzymfabrik, mit der die Rosafarbene Catharanthe (Catharanthus roseus) den Stoff Vinblastin herstellt, im Bakterium genetisch nach. Um dieses Krebsmedikament herzustellen, sind 30 chemische Reaktionsschritte nötig.

Was in diesen Beispielen mit Pflanzenstoffen gelang, soll in gleicher Weise auch mit den exotischen Stoffwechselprodukten von Meeresmikroben geschehen. Der Ansatz ist bereits im Labor erprobt. Die Gruppe um Sunagawa griff in ihrer aktuellen Studie auf solches Bioengineering zurück, um die anhand von DNA-Sequenzen vorhergesagten Enzymreaktionen in der Petrischale zu testen.

Mischwesen mit Arbeitsteilung

Eine weitere Schwierigkeit: Die Organismengemeinschaften sind im Meer enger verbunden als an Land. Sie teilen sich sogar die Biosyntheseaufgaben auf. »Bei einigen Wirkstoffen aus Schwämmen und Seescheiden entdeckten wir erst spät, dass es eigentlich die Symbionten sind, die den Stoff produzieren«, erklärt Papon. Er spricht ehrfürchtig vom »Holobiont« – dem Mischwesen aus Alge und Koralle oder Schwamm und Bakterien.

CTD-Rosette | Mit diesem Gerät kann man Wasserproben aus verschiedenen Tiefen nehmen. In dem Fall interessiert sich die Crew jedoch weniger für Temperatur und Salzgehalt als für die enthaltenen Mikroorganismen. Die werden mit verschiedenen Filtern nach Größe getrennt und ebenfalls analysiert.

Die Wirkstofffamilie der Bryostatine etwa aus dem Moostierchen Bugula neritina wird schon seit 1977 erforscht – unter anderem als Medikament gegen Morbus Alzheimer und HIV. Doch erst 2001 fanden Margo Haygood und ihr Team vom Scripps Research Institute heraus: Es ist das Bakterium Endobugula sertul, das den Wirkstoff in den Zellen des Moostierchens produziert. Diese Komplexität der Enzymnetzwerke bereitet den Biochemikern wie Papon noch einiges an Kopfzerbrechen. Bei manchen dieser Gemeinschaftsprodukte übernehmen unterschiedliche Arten verschiedene Stufen der Synthese.

Erst 2018 gelang es Fachleuten, den vollständigen Biosyntheseweg aufzuklären. Damit kann man nun E. coli zwangsverpflichten, den Stoff zu produzieren. Das ist auch nötig: Moostierchen enthalten nur sehr wenig Bryostatin – aus 14 Tonnen Material isolierte eine Arbeitsgruppe 1991 ganze 18 Gramm Bryostatin 1. Gerade genug, um einige klinische Studien durchzuführen.

Ein Abkommen fehlt noch

Trotz der wenigen bisher zugelassenen Wirkstoffe aus dieser Quelle gelten Mikroorganismen und ihre mikroskopischen Chemiefabriken derzeit als mögliche Goldgrube. 6,4 Milliarden Dollar, schätzen Fachleute, soll die marine Biotechnologiebranche 2025 wert sein. Doch was ist mit dem Schutz dieser Vielfalt, so wertvoll und nützlich, wie sie sich erweist? Zum Glück bevorzugen es Unternehmen laut Nicolas Papon, die Naturstoffe mit Bioengineering oder chemischer Synthese zu produzieren. Die Organismen zu ernten oder gar in Aquakultur zu züchten, die Habitate im Meer stören könnten, ist selten rentabel.

Ein großes Fragezeichen bleiben die Nutzungsrechte auf genetische Ressourcen: Wem gehören die Synthesewege und DNA-Sequenzen? Kann man darauf überhaupt Patente vergeben? An Land und in Küstengewässern regelt das Nagoya-Protokoll das Sammeln und Verwenden genetischer Ressourcen, das aber nur in physischer Form, also als Organismen und ihrer DNA. Die Sequenzinformationen in Genbanken dagegen unterliegen in den meisten Ländern keinen Regeln und Abkommen – allerdings reichen diese DNA-Codes bereits aus, um ins Bioengineering einzusteigen: DNA-Moleküle lassen sich mittlerweile mit beliebigen Sequenzen synthetisieren.

Auch für die internationalen Gewässer fern der Küsten fehlt 2022 immer noch ein Abkommen. Zwei Drittel der Weltmeere liegen auf dem Verhandlungstisch, entsprechend hart verhandeln die Parteien. Zuletzt scheiterte im August 2022 ein Versuch der Vereinten Nationen, sich auf Nutzungsregeln zu einigen. Die Einrichtung eines Schutzgebiets in den internationalen Gewässern schlug ebenfalls fehl. Fachleute schauen jedoch zuversichtlich auf die nächste Verhandlungsrunde.

Die Kritik vieler Länder des globalen Südens an diesen Verhandlungen: Die Nationen mit den meisten Ressourcen für die Medikamentenentwicklung profitieren übermäßig von den Entdeckungen, die eigentlich allen Nationen der Welt gehören sollten. Wenn Sequenzen aus der Tara-Oceans-Datenbank zu blauem Gold gemacht werden, dann sollten davon alle profitieren können, nicht nur europäische oder amerikanische Pharmaunternehmen.

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