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Evolution: »Stille« Mutationen sind doch nicht still

Genetische Untersuchungen an Hefekulturen stellen eine Grundannahme über Mutationen und die Evolution in Frage. Das Problem: Darauf basieren auch viele wichtige Analysetechniken.
Gentherapie
Punktmutationen, bei denen ein Baustein des Erbguts ausgetauscht wird, galten bislang als »still«, weil sie im Wesentlichen folgenlos sind für die Struktur des zugehörigen Proteins. Anscheinend aber stimmt das gar nicht.

Mutationen, die ein Protein nicht verändern, richten ähnlich viel Schaden an wie solche, die es verändern. Zu diesem überraschenden Ergebnis kommt eine Arbeitsgruppe um Jianzhi Zhang von der University of Michigan nach einer Untersuchung von mehr als 8000 Hefemutanten mit gezielten Modifikationen im Erbgut. Wie das Team in der Fachzeitschrift »Nature« berichtet, scheinen Veränderungen in der Aminosäuresequenz eines Proteins oft nicht der Hauptgrund zu sein, weshalb Mutationen einem Organismus schaden. Lediglich bei fünf der in der Studie untersuchten Gene der Hefe waren Veränderungen im Protein signifikant schädlicher als Mutationen, die keinen Einfluss auf die Struktur des Proteins hatten. Das widerspricht lange bestehenden Annahmen über Mutationen und ihre Rolle in der Evolution. Außerdem stellt es die Ergebnisse verbreiteter, darauf basierender Analysetechniken in Frage.

Dass es diese beiden Typen von Mutationen gibt, liegt daran, wie der genetische Code in ein Protein übersetzt wird. Je drei Bausteine der DNA codieren eine Aminosäure, aus denen die Proteine aufgebaut sind. Meist kann man einen der drei Bausteine durch einen anderen ersetzen, so dass die neue Abfolge die gleiche Aminosäure codiert – man nennt das eine synonyme oder auch »stille« Mutation, die das Protein nicht verändert. Etwa ein Viertel bis ein Drittel aller Mutationen fallen in diese Kategorie. Andere, nicht synonyme Mutationen verändern den DNA-Code so, dass die neue Dreierkombination auch eine neue Aminosäure ins Protein einfügt. Das verändert die Struktur des Proteins und damit auch, wie gut es seine Funktion erfüllt.

Man geht nun eigentlich davon aus, dass sich beide Typen von Mutationen in der Evolution unterschiedlich verhalten. Die nicht synonymen Mutationen sollten wegen ihrer Auswirkung auf Proteine viel häufiger die »Fitness« eines Organismus verändern, so dass die natürliche Selektion ihre Häufigkeit stärker beeinflusst. Synonyme Mutationen dagegen, so nimmt man an, sind viel häufiger »neutral«, beeinflussen also die Fitness des Organismus nicht. Zwar haben auch solche Mutationen Auswirkungen, zum Beispiel darauf, wie häufig Gene ausgelesen werden, wie stabil die mRNA ist und wie schnell sie in Proteine übersetzt wird – aber der Effekt gilt gemeinhin als klein. Diese zentrale Annahme stellt die Arbeitsgruppe auf Grund der Erkenntnisse nun in Frage.

Neutral oder nicht neutral?

In der Studie von Zhang und seinem Team wuchsen die Hefen durch nicht synonyme Mutationen im Mittel um 1,5 Prozent langsamer. Synonyme Mutationen verlangsamten das Wachstum im Mittel um 1,2 Prozent – weit stärker als erwartet. Außerdem zeigte sich bei einer detaillierten Analyse der 21 in dem Experiment veränderten Gene, dass die Auswirkungen beider Typen von Mutationen bei fast allen Genen im Mittel ziemlich ähnlich sind. Auch die Anteile von signifikant schädlichen und signifikant nützlichen Mutationen waren bei beiden mit jeweils rund 76 Prozent beziehungsweise rund 1,5 Prozent sehr ähnlich. Mutationen in einem Gen, die die Funktion des Proteins nicht stören, richten also ebenso oft Schaden an wie solche, die es tun.

Das wirft etliche Fragen auf. Nicht zuletzt, ob synonyme Mutationen vielleicht eine deutlich größere Rolle zum Beispiel für Krankheiten spielen als gedacht. »Unsere Erwartungen an Mutationen zu überdenken, dürfte unsere Sicht auf die genetischen Grundlagen menschlicher Gesundheit erweitern«, schreibt der Genetiker Nathaniel Sharp von der University of Wisconsin–Madison in einem Kommentar für »Nature«.

Rätselhaft ist aber vor allem, weshalb sich synonyme Mutationen im Genom trotzdem so verhalten, als wären sie überwiegend neutral. Denn über evolutionäre Zeiträume betrachtet, sammeln sich synonyme Mutationen im Genom stärker an als nicht synonyme, was darauf hindeutet, dass die natürliche Selektion sie quasi »in Ruhe lässt«. Das Team um Zhang vermutet auf der Basis vorläufiger Experimente, dass veränderte Proteine einen Organismus anfälliger gegenüber Veränderungen in der Umwelt machen, während der Effekt synonymer Mutationen von der Außenwelt unabhängig ist. Das ist aber noch nicht abschließend geklärt.

Die Experimente der Arbeitsgruppe stellen auch die Forschung vor erhebliche Probleme. Denn eine ganze Reihe von Analysen stützen sich auf die Annahme, dass synonyme Mutationen überwiegend neutral sind. So zum Beispiel die »molekulare Uhr«, bei der man synonyme Mutationen zählt, um herauszufinden, wann der letzte gemeinsame Vorfahre zweier Arten gelebt hat. Tatsächlich zieht sich die Bedeutung der synonymen Mutationen durch diverse Forschungsfelder bis hin zum Artenschutz.

»Muster synonymer genetischer Variation wurden als ›neutraler‹ Standard herangezogen, um zu erschließen, wie die Selektion auf verschiedene Gene wirkt, um historische und gegenwärtige Populationsgrößen zu schätzen und einiges mehr«, erklärt Sharp das Problem. Für manche Anwendungen sei es womöglich weiterhin ausreichend, synonyme Mutationen als neutral zu behandeln, schreibt er weiter, »aber ob das immer der Fall ist, muss nun geklärt werden«.

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