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Hämophilie: Möge das Bluten ein Ende haben

Wenn das Blut nicht gerinnt, sind selbst kleinste Wunden eine Bedrohung. Immerhin lässt Hämophilie sich gut behandeln. Was Betroffene künftig heilen soll: eine Gentherapie.
Menschen mit der Bluterkrankheit fehlt eines von mehreren Proteinen, die Blut gerinnen lassen.

Die Schule konnte er manchmal wochenlang nicht besuchen, erzählt Hans-Jörg Brosch*. Wenn er eine Blutung im Kniegelenk hatte, musste er liegen. Radfahren, wildes Herumtoben und Klettern mit anderen – all das war ihm als Kind verboten. Brosch hat Hämophilie, auch bekannt als Bluterkrankheit. Ihm fehlt eines der Proteine in der Kaskade, die das Blut gerinnen lässt. Man kann sich das wie eine Reihe aus Dominosteinen vorstellen: Fehlt ein Stein, geht die Kettenreaktion nicht weiter. Folglich hört eine Wunde kaum auf zu bluten. Zudem kann es ohne ersichtlichen Grund zu Einblutungen in Gelenke, Muskeln oder Organe kommen.

Bis in die 1920er Jahre wurden Patienten mit schwerer Hämophilie durchschnittlich gerade mal elf Jahre alt. Brosch ist älter als 60. Doch die vielen Blutungen haben seine Gelenke dauerhaft geschädigt; er gilt als schwerbehindert. Die meisten Bluter seiner Generation haben eine leidvolle Geschichte hinter sich.

Anders Menschen, die heute mit Hämophilie zur Welt kommen. Viele der schätzungsweise etwa 6000 Betroffenen in Deutschland können ein weitgehend normales Leben führen, weil die Behandlung in den vergangenen Jahrzehnten immer besser geworden ist. Die großen Fortschritte sind beispielhaft für die beeindruckende Entwicklung der modernen Medizin.

Auf den blutigen Spuren der Hämophilie

Über die Ursache der Krankheit wussten Mediziner lange Zeit wenig. Manche vermuteten, die Gefäße von Blutern seien besonders durchlässig. Andere tippten auf eine fehlerhafte Reaktion des Nervensystems. Erst in den 1950er Jahren, als Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nach und nach den Ablauf der Blutgerinnung verstanden, wurde klar, wo das Problem liegt.

Heute unterscheidet man im Wesentlichen zwei Arten: Bei Menschen mit Hämophilie A ist das Gen für den Gerinnungsfaktor VIII verändert. Ein solcher Defekt tritt bei etwa einem von 5000 Neugeborenen auf. Hämophilie B, von der Brosch betroffen ist, ist fünf- bis sechsmal seltener. Hier ist Faktor IX mutiert.

Wie schwer die Krankheit verläuft, hängt von Art und Umfang der Mutation ab. Während bei manchen Patienten nur eine einzige DNA-Base verändert ist, fehlen anderen ganze Stücke des Gens. Menschen mit milder Hämophilie besitzen fünf bis 50 Prozent der normalen Gerinnungsaktivität. Bei ihnen zeigt sich die Krankheit nur bei großen Verletzungen oder Operationen. Wer von einer mittelschweren Form betroffen ist, kann noch zwischen einem und fünf Prozent der üblichen Faktormenge bilden. Brosch verfügt über weniger als ein Prozent, er hat schwere Hämophilie.

Serie: Unser Blut

Das Blut im menschlichen Körper bringt Sauerstoff und Nährstoffe zu den Organen, reguliert die Wärme und wehrt Krankheitserreger ab. Woraus besteht es? Wofür ist es wichtig? Und was, wenn es falsch gerinnt? Diese und weitere Fragen beantworten wir in der dreiteiligen Serie »Unser Blut«:

Weil beide Gene auf dem X-Chromosom liegen, sind fast ausschließlich Männer betroffen. Frauen können den Mangel an Gerinnungsfaktoren in der Regel durch ihr zweites, gesundes X-Chromosom ausgleichen. Trotzdem tragen sie die Anlage in sich, können sie vererben und wissen oft nichts davon. Auf diese Weise kann die Hämophilie Generationen überspringen.

So war es bei Brosch. Als er etwa ein Jahr alt war, fiel seinen Eltern auf, dass sein Körper ständig voll blauer Flecken war. Der Kinderarzt vermutete zunächst eine Fehlfunktion der Blutplättchen. Als Broschs jüngerer Cousin ähnliche Symptome zeigte, wurde klar: Die Krankheit musste von mütterlicher Seite kommen. Zwar wurde die Diagnose »Hämophilie« beim Vater von Broschs Mutter nie gestellt. Erzählungen zufolge war der Großvater jedoch sehr oft krank gewesen und schließlich an inneren Blutungen gestorben.

Vererbung von Hämophilie | Der genetische Defekt für die Hämophilien A und B liegt auf dem X-Chromosom. Alle Töchter eines Hämophilen sind Überträgerinnen, alle Söhne eines Hämophilen haben keine Hämophilie. Bei den Kindern einer Überträgerin besteht eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit, dass ein Sohn die Krankheit hat oder dass eine Tochter eine Überträgerin ist.

Blutspenden galten lange als Ultima Ratio

Ohne die Ursachen zu kennen, ließ sich die Krankheit nicht gezielt behandeln. Stattdessen hieß es für Betroffene in erster Linie, Verletzungen zu vermeiden. Um eine Blutung zu stoppen, bediente man sich vielfältiger – zuweilen dubioser – Mittel. Es kursierte beispielsweise die Behauptung, große Mengen Erdnüsse zu essen, wirke sich günstig aus. Andere Ärzte experimentierten mit Gelatine oder Schlangengiften. Heilung brachte das nicht.

Zum Erfolg führte schließlich der Ansatz, Menschen das Blut von Gesunden zu verabreichen. Allerdings waren Transfusionen Anfang des 20. Jahrhunderts mit einem hohen Risiko verbunden, weshalb man sie eher als Ultima Ratio ansah. Indem sie nur den flüssigen Teil des Bluts verwendeten, das Plasma, konnten Ärzte die Gerinnungsfaktoren im Jahr 1935 erstmals in einer wirksamen Konzentration verabreichen. In den 1950er Jahren gelang es schließlich, die Proteine aus dem Plasma zu isolieren und Medikamente daraus herzustellen. Diese waren jedoch noch nicht lange haltbar, und die Infusion musste stets im Krankenhaus erfolgen.

»Wenn Sie so weitermachen, sitzt er in wenigen Jahren im Rollstuhl«
(Hans Egli, Arzt)

Das änderte sich mit der Entwicklung gefriergetrockneter Faktorpräparate. Um 1970 kam das Prinzip der ärztlich kontrollierten Heimselbstbehandlung auf. Von nun an konnten Erkrankte ihre Blutungen frühzeitig selbst unter Kontrolle bringen.

Als Pionier der Selbstbehandlung gilt der inzwischen verstorbene Bonner Arzt Hans Egli. Der Professor für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin hatte sich in den USA Kenntnisse über die Methode angeeignet und brachte sie mit nach Deutschland – zufällig auch zu Brosch.

Mit Blick auf den damals etwa zwölfjährigen Jungen sagte der Experte zu dessen Eltern: »Wenn Sie so weitermachen, sitzt er in wenigen Jahren im Rollstuhl.« Weil er ständig Blutungen im Kniegelenk hatte, war Broschs Bein monatelang in einer Schiene fixiert. Egli riet, dem behandelnden Arzt eine Heimselbstbehandlung vorzuschlagen. Der Kollege könne ihn, Egli, in dieser Sache jederzeit kontaktieren. Erzählungen zufolge schlotterten Broschs Vater bei dem Gang die Knie – schließlich wurde ein Arzt damals noch als »Halbgott in Weiß« betrachtet. Jener jedoch nahm den Vorschlag gerne an und hielt Rücksprache mit dem Experten. So begann für Hans-Jörg Brosch ein völlig neuer Lebensabschnitt.

»Ich sollte ausdrücklich alles tun, was bisher verboten war«, erzählt er. Vier Wochen lang bekam er regelmäßig eine Spritze Faktor IX und lernte auch, sich das Präparat selbst zu injizieren. Der konstante Pegel beugte Blutungen vor, sodass Brosch seine Muskulatur wieder aufzubauen konnte, die durch das viele Schonen gelitten hatte. Bis ins frühe Erwachsenenalter griff er zweimal wöchentlich zu Staubinde und Kanüle. Später spritzte er nach Bedarf, »immer, wenn ich gemerkt habe, dass ich eine Blutung habe«, erzählt er.

Hilfe für Menschen mit Hämophilie

In speziellen Hämophiliezentren werden Betroffene eng betreut. Sie lernen zum beispiel, sich den Faktor, der bei ihnen für eine einwandfreie Blutgerinnung nur unzureichend vorhanden ist, direkt in die Vene zu spritzen. Betroffene, Angehörige und Ärzte haben sich außerdem zu Vereinen und Selbsthilfegruppen zusammengeschlossen, um Erfahrungen austauschen und sich zu unterstützen.

Ein entsprechendes Ortsverzeichnis bietet zum Beispiel die Deutsche Hämophiliegesellschaft (DHG), mit rund 2300 Mitgliedern die größte der oben genannten Gemeinschaften. Eine weitere Anlaufstelle in Deutschland ist die Interessengemeinschaft Hämophiler e.V., im deutschsprachigen Raum gibt es zudem die Österreichische Hämophilie Gesellschaft sowie die Schweizerische Hämophilie-Gesellschaft.

Eine umfassende Darstellung der Kriterien zur Klassifizierung von Hämophilie-Zentren in Deutschland, Österreich und der Schweiz findet sich in der Leitlinie der Deutsche Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH).

Gentechnik ermöglicht es, wirksame Gerinnungsfaktoren herzustellen

Insgesamt wurde das Leben der Betroffenen Mitte des 20. Jahrhunderts also in vielerlei Hinsicht besser. In den 1970er und 1980er Jahren trat allerdings ein neues Problem zu Tage. Die aus Blut gewonnenen Präparate wurden nicht erhitzt oder durch andere Methoden behandelt, um darin enthaltene Viren abzutöten. Die technische Möglichkeit dazu bestand zwar seit Ende der 1970er Jahre. Da dies nicht vorgeschrieben war, verzichteten viele Hersteller jedoch darauf. Auf solche Weise infizierten sich in Deutschland rund 1800 Bluter mit HIV, und noch viel mehr mit Hepatitis C (siehe »Die Geschichte des Blutskandals«).

Durch streng regulierte Spende- und Herstellungsverfahren ist eine Ansteckung über Blutprodukte heutzutage praktisch unmöglich. Zudem lassen sich Gerinnungsfaktoren auch ohne Blut herstellen – dank Fortschritten in der Gentechnik. Nachdem internationale Forscherteams in den 1980er Jahren die Gene für Faktor VIII und Faktor IX entschlüsselt hatten, dauerte es nicht mehr lange, Zellkulturen dazu zu bringen, die Proteine herzustellen.

»Bei der Hämophilie B gibt es inzwischen Präparate, die man sich nur alle ein, maximal auch zwei Wochen spritzen muss«
(Katharina Holstein, Fachärztin für Hämatologie)

Eine regelmäßige Gabe solcher Präparate kann spontanen Blutungen und Gelenkschäden vorbeugen, wie Studien belegen. Insbesondere bei schwerer Hämophilie raten Experten heute zur dauerhaften Prophylaxe. In der aktuellen Leitlinie der Bundesärztekammer heißt es: »Angestrebt wird ein Talspiegel von minimal drei bis fünf Prozent.«

Allerdings sind die in die Vene gespritzten Proteine im Körper nicht lange stabil: Faktor VIII wird nach acht bis zwölf Stunden, Faktor IX nach 16 bis 18 Stunden abgebaut. Durch chemische Veränderungen konnten Forscher das Zeitfenster verlängern. »Bei der Hämophilie B gibt es inzwischen Präparate, die man sich nur alle ein, maximal auch zwei Wochen spritzen muss«, berichtet Katharina Holstein, Fachärztin für Hämatologie am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf. Faktor VIII langlebiger zu machen, ist deutlich komplizierter. Patienten mit Hämophilie A müssen sich daher in der Regel zwei- bis dreimal pro Woche spritzen. Darüber hinaus können die Menschen ein weitgehend normales Leben führen. Auch Sport ist in den meisten Fällen möglich und empfohlen.

Bei Kindern beginnt man in der Regel im zweiten Lebenshalbjahr mit der Behandlung. Das sei jedoch individuell etwas verschieden und hänge unter anderem vom Zustand der Venen ab, sagt Kinderärztin Cornelia Wermes, die Hämophilie-Patienten in Hildesheim, Hannover und Osnabrück betreut. Das Spritzen übernehmen meist die Eltern. Manche Ärzte legen bei Säuglingen einen zentralen Zugang, um die Medikamente zu verabreichen. »Das mache ich generell nicht«, sagt Wermes. Denn das invasive Vorgehen kann bakterielle Infektionen mit sich bringen und die Immunabwehr triggern. Dadurch steige das Risiko für einen Hemmkörper.

Wenn das eigene Immunsystem rebelliert

Manche Hämophilie-Patienten entwickeln Antikörper, einen Hemmkörper, gegen die verabreichten Gerinnungsfaktoren. Bei bis zu 30 Prozent der Patienten mit schwerer Hämophilie A wirken die Medikamente deshalb schlechter oder gar nicht. Bei Hämophilie B ist ein Hemmkörper deutlich seltener. Als Ursache für die Immunreaktion diskutieren Fachleute mehrere Faktoren.

Sicher ist, dass es mit der Art der vorliegenden Mutationen zusammenhängt. Und: »In den ersten 20 Expositionstagen ist das Hemmkörperrisiko am höchsten«, sagt Christine Heller vom Universitätsklinikum Frankfurt. Die Kinderärztin hat sich unter anderem auf die Hemmkörperhämophilie (siehe »Was versteht man unter Hemmkörperhämophilie?«) spezialisiert. Zu Beginn der Behandlung gibt sie Kindern den Faktor darum möglichst gering dosiert und in größeren Abständen. Auf diese Weise bauen sie eine gewisse Toleranz auf. Ist der Hemmkörper bereits da, kann eine Immuntoleranztherapie helfen: Dazu gibt man dem Patienten über längere Zeit, teils Monate, hohe Dosen des Proteins. »In vielen Fällen lässt sich der Hemmkörper so eliminieren«, erklärt Heller.

Was versteht man unter Hemmkörperhämophilie?

Der Begriff wird für zwei unterschiedliche Krankheitsbilder verwendet:

Erstens für Menschen, die spontan – beispielsweise in Folge einer Bluttransfusion – eine Hämophilie entwickeln. Sie wird durch autoreaktive Antikörper verursacht, die Hemmkörper. Die Erkrankung ist relativ selten, es gibt rund 1,5 Fälle pro eine Millionen Menschen pro Jahr. Sie betrifft Männer und Frauen gleichermaßen.

Zweitens für Personen, die eine angeborene Hämophilie haben und deshalb mit Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Präparaten behandelt werden. Diese können einen Hemmkörper verursachen, der die Medikamente unwirksam macht.

Eine andere Idee besteht darin, das fehlende Glied in der Kette zu überbrücken, anstatt es zu ersetzen. Das ist Forschenden mit Hilfe eines speziellen Antikörpers gelungen. Er bindet mit einem Arm an Faktor IXa und mit dem anderen an Faktor X, übernimmt also die Funktion von Faktor VIII. Im Jahr 2018 wurde Emicizumab, unter dem Handelsnamen Hemlibra bekannt, in Deutschland erstmals zur Behandlung von Hämophilie A zugelassen.

Nach heutigem Wissen wird die Wirkung des Medikaments nicht durch Hemmkörper beeinträchtigt. Zudem hält sie deutlich länger an: Hämophilie-A-Patienten müssen sich damit, je nach Behandlungsschema, nur einmal pro Woche oder gar alle zwei bis vier Wochen spritzen, und zwar unter die Haut anstatt in die Vene. Das ist deutlich einfacher und würde von den Menschen meist als große Erleichterung empfunden, berichtet Heller.

Beschwerdefrei nach nur einer Infusion dank Gentherapie?

Und vielleicht geht es noch besser. Eine einzige Infusion und danach jahrelang Ruhe haben – das könnte eine Gentherapie ermöglichen. Sie soll die eigenen Leberzellen dazu bringen, den fehlenden Faktor herzustellen. Weil der Defekt je nur auf einem einzelnen, gut charakterisierten Gen liegt, ist die Hämophilie ein beliebtes Forschungsmodell. Aktuell laufen rund 40 klinische Studien zum Thema.

Am weitesten fortgeschritten sind Ansätze, die Adeno-assoziierte Viren benutzen, um das intakte Gen für Faktor VIII oder IX in die Zellen zu bringen. Es handelt sich also um dasselbe Prinzip wie bei Vektorimpfstoffen gegen Covid-19. Für die Gentherapie der Hämophilie sind die Hilfsviren so konzipiert, dass sie, nachdem sie in die Vene gespritzt wurden, gezielt Leberzellen ansteuern. »Es kann aber durchaus sein, dass sie auch in andere Zellen gehen«, sagt Wolfgang Miesbach, der das Hämophiliezentrum am Universitätsklinikum Frankfurt leitet. Da die Krankheit relativ selten ist, findet die dritte Phase der Erprobung ebenfalls meist nur mit 50 bis 150 Patienten statt. Bei so wenigen Patienten ist es schwierig, seltene Nebenwirkungen festzustellen. »Deshalb verfolgen wir sie über einen möglichst langen Zeitraum«, erklärt Miesbach, der selbst an solchen Studien beteiligt ist.

In den USA hätte die erste Gentherapie gegen Hämophilie A schon Ende 2020 zugelassen werden sollen, die amerikanische Zulassungsbehörde forderte allerdings mehr Langzeitdaten. Diese zu beschaffen, dauert wohl bis 2022 – sofern alles gut geht. Auch für Europa rechnet Miesbach im nächsten oder übernächsten Jahr mit einer Zulassung. Der genaue Zeitpunkt ließe sich noch nicht mit Sicherheit sagen. Ebenso wenig will sich der Experte festlegen, wer die Nase vorn hat: Hämophilie A oder B. Für beide Indikationen laufen derzeit Phase-III-Studien.

»Nach gegenwärtigem Stand kann die Gentherapie nicht wiederholt werden«
(Wolfgang Miesbach, Facharzt für Innere Medizin)

Von einer Heilung könne aber bislang nicht die Rede sein, sagt Hämatologin Holstein. Vielmehr könne man durch eine Gentherapie eine schwere in eine mittelschwere bis milde Hämophilie umwandeln. Die Bandbreite der Ergebnisse ist groß. »Manche kommen von null auf drei Prozent, andere sogar auf mehr als 50 Prozent Gerinnungsaktivität«, sagt Holstein. Zudem hält der Effekt nicht für immer an: Bei Hämophilie B lässt sich aktuell eine Faktorproduktion für acht bis zehn Jahre erreichen. Faktor VIII konnten die Probanden bisheriger Studien mindestens vier Jahre lang herstellen. Und dann noch mal? »Nach gegenwärtigem Stand kann die Gentherapie nicht wiederholt werden«, sagt Miesbach. Denn der Körper bildet eine Immunreaktion gegen das Vektorvirus – die Therapie schlägt nicht mehr an. An Lösungen für dieses Problem wird intensiv geforscht. »Da tut sich enorm viel«, sagt Miesbach.

Bei Brosch ist eine Gentherapie nicht weiter notwendig. Der Hämophilie-Patient lebte mehr als 40 Jahre mit dem Hepatitis-Virus, als er die Diagnose Krebs erhielt. Kurz danach bekam er eine lebensrettende Lebertransplantation. Seine neue Leber stellt so viel Faktor IX her, dass er sich nicht mehr spritzen muss. Und das Hepatitis-Virus ist er inzwischen ebenfalls los. Damit das fremde Organ nicht abgestoßen wird, muss er allerdings lebenslang Medikamente einnehmen. Das bringt ein erhöhtes Risiko für Infektionen und Tumorerkrankungen. Und auch abgesehen davon ist eine Organtransplantation sicher keine Standardlösung. »Aber für mich ist das schon so etwas wie ein Happy End«, sagt Brosch.

*Name von der Redaktion geändert

Die Geschichte des Blutskandals

In den 1970er und 1980er Jahren infizierten sich in Deutschland hunderte Menschen durch verunreinigte, nicht virusinaktivierte Gerinnungspräparate mit HIV, die meisten davon gleichzeitig mit Hepatitis C. Die politische Aufarbeitung des Blutskandals begann im Jahr 1995. Ein eigens dafür eingerichteter Untersuchungsausschuss stellte in seinem Abschlussbericht fest, dass »zirka 80 Prozent der Aidserkrankungen bei Hämophilen hätten verhindert werden können«. In der Folge verabschiedete der Bundestag das HIV-Hilfegesetz und gründete eine Stiftung. In diese zahlten der Bund, das Rote Kreuz sowie die beteiligten Pharmaunternehmen insgesamt rund 250 Millionen D-Mark ein, um die Opfer zu entschädigen. Weitere Zahlungen waren nicht vorgesehen. Man ging davon aus, dass die Menschen ohnehin nicht mehr lange leben würden.

Etwa 1500 der damals Betroffenen sind bereits verstorben. Einer, der überlebt hat, ist Michael Diederich. Schon im Jugendalter brach bei ihm die Immunschwächekrankheit Aids aus. Er hatte ständig mit bakteriellen Infekten zu kämpfen, dazu kamen Herpes und Warzen. Das hat ihn auch psychisch schwer belastet.

Dass er überlebte, hat Diederich der hochaktiven antiretroviralen Therapie zu verdanken, die damals neu auf den Markt kam. Eine Kombination verschiedener Medikamente kontrolliert das Virus. Allerdings hat die Behandlung oft starke Nebenwirkungen. Hinzu kommen die Folgen der Bluterkrankheit, weshalb die meisten Überlebenden nicht mehr arbeitsfähig sind. So auch Diederich.

Später setzten sich Verbände wie die Deutsche Hämophiliegesellschaft (DHG), die Deutsche Aidshilfe und viele andere für zusätzliche Entschädigungszahlungen ein. Einige Betroffene, darunter Diederich, stellten eine Petition an den Bundestag. Mit Erfolg: Seit 2017 haben alle Menschen, die sich bis zum Jahr 1988 über Blut oder Blutprodukte mit HIV infiziert haben – nicht nur Bluter –, das Recht auf lebenslange Entschädigung. Die Kosten dafür trägt allein der Bund.

Allerdings wurden diejenigen, die sich über denselben Weg mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert haben, bisher nicht entschädigt. »Das ist eine Riesenschweinerei, die bis heute nicht aufgearbeitet ist«, sagt Matthias Marschall, Vorstandsvorsitzender der DHG. Zwar kämpfe man weiterhin für eine Entschädigung, er persönlich habe diesbezüglich aber wenig Hoffnung. »Je mehr Zeit vergeht, desto unwahrscheinlicher wird es.« Wie viele Menschen sich in diesem Zeitraum mit HCV infiziert haben, ist – anders als bei HIV – kaum abzuschätzen. »Eine Hepatitis war unter Blutern fast normal«, berichtet Marschall. Dass es neben Hepatitis A und B noch einen dritten Typ gab, war zwar allgemein bekannt. Nicht aber, wie schwer und dauerhaft eine solche »Non-A-non-B-Hepatitis« die Leber schädigen konnte.

Seit einigen Jahren gibt es hochwirksame Medikamente gegen Hepatitis C. »Damit ist der große Druck auf die Politik weg«, sagt Marschall. Formal kann die Krankheit geheilt werden. Aber nicht die Schäden, die bereits entstanden sind.

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