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Covid-19: Wie Sars-CoV-2 das Nervensystem beeinträchtigt

Sars-CoV-2 kann Nervenzellen nicht nur infizieren, sondern unser Nervensystem auch auf anderen Wegen durcheinanderbringen. Wie genau, ist noch unklar, am Ende aber schmecken und fühlen wir offenbar anders.
Coronavirus zwischen Nervenzellen

Viele der Symptome, die das neuartige Coronavirus Sars-CoV-2 verursacht, betreffen das Nervensystem. Infizierte klagen über Kopf-, Muskel- und Gelenkschmerzen, fühlen sich müde oder verwirrt. Auch ein Verlust des Geschmacks- oder Geruchssinns ist möglich. Die Beschwerden halten oft noch Wochen bis Monate nach der Infektion an. In schweren Fällen kann Covid-19 sogar zu einer schweren Entzündung des Gehirns oder zu einem Schlaganfall führen. Dass das Virus neurologische Auswirkungen hat, ist mittlerweile sicher. Wie es konkret auf Nervenzellen wirkt, ist Forschenden aber noch nicht ganz klar. Ruft eine Aktivierung des Immunsystems die Symptome hervor? Oder greift das neuartige Coronavirus die Nervenzellen direkt an?

Laut einigen Studien kann Sars-CoV-2 in Nervenzellen und das Gehirn eindringen. Zu diesem Schluss kommt beispielsweise eine noch nicht von Fachkollegen begutachtete Arbeit, in der das Hirngewebe von Mäusen und Menschen untersucht wurde. Bislang ist nicht geklärt, ob das immer oder nur in besonders schweren Fällen geschieht. Klar ist jedoch: Wenn das Immunsystem überreagiert, werden Immunzellen dazu veranlasst, ins Gehirn einzudringen, wo sie verheerende Schäden anrichten können.

Nebel im Gehirn

Manche neurologischen Symptome sind zwar weniger schwer wiegend, dafür aber umso verwirrender. So zum Beispiel die Reihe von Symptomen, die unter dem schwammigen Begriff »Gehirnnebel« zusammengefasst werden. Nicht selten berichten Covid-19-Patienten von Gedächtnisverlust oder anderen mentalen Problemen. Und das oft noch Monate, nachdem ihre eigentlichen Symptome abgeklungen sind. Was diesen Beschwerden zu Grunde liegt, ist bisher unklar. Zwar könnten auch die Symptome von der systemischen Entzündung herrühren, die das Virus auslösen kann. Viele der Menschen, die Gehirnnebel entwickeln, haben allerdings einen milden Krankheitsverlauf hinter sich. Das Immunsystem sollte dadurch nicht außer Kontrolle geraten.

Auch der Verlust des Geruchssinns ist unter Covid-19-Patienten weit verbreitet. Dieses als Anosmie bezeichnete Symptom könnte entstehen, ohne dass die Nerven selbst infiziert werden. Denn den Riechneuronen, also jenen Zellen, die Gerüche an das Gehirn weiterleiten, fehlt jener Rezeptor, an den Sars-CoV-2 andockt. Forscher untersuchen derzeit, ob der Geruchsverlust durch eine Wechselwirkung zwischen dem Virus und einem anderen Rezeptor auf Riechneuronen zu Stande kommt. Denkbar wäre auch, dass das Virus die Zellen schädigt, die die Nase auskleiden.

Experten zufolge muss es das Virus nicht ins Innere der Neurone schaffen, um einige der mysteriösen Symptome zu verursachen, die im Zusammenhang mit Covid-19 auftauchen. Viele der neurologischen Auswirkungen könnten auch durch einen Angriff auf sensorische Neurone entstehen. Das sind jene Nerven, die sich vom Rückenmark aus durch den ganzen Körper erstrecken. Ihre Aufgabe ist es, Informationen zu sammeln – sowohl aus dem Körperinneren als auch der Umgebung. Forscher versuchen zurzeit herauszufinden, ob und wie Sars-CoV-2 schmerzempfindliche Neurone, so genannte Nozizeptoren, beeinflusst. Vermutlich könnten dadurch einige der Symptome zu Stande kommen.

Kann das Virus Nozizeptoren infizieren?

Der Neurowissenschaftler Theodore Price, der an der University of Texas in Dallas forscht, erfuhr schon früh – zum einen aus der Literatur und zum anderen über seine Frau, die als Krankenschwester arbeitet – von den für Covid-19 typischen Symptomen: Halsschmerzen, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen im gesamten Körper und ein starker Husten. Dieser Husten wird zum Teil durch sensorische Nervenzellen in der Lunge ausgelöst.

Merkwürdigerweise berichten einige Patienten vom Verlust einer bestimmten Empfindung, die als »Chemesthesis« bezeichnet wird: Sie konnten weder scharfen Chili- noch kühlenden Pfefferminzgeschmack wahrnehmen. Beides wird nicht von Geschmackszellen, sondern durch Nozizeptoren vermittelt. Obgleich viele dieser Effekte typisch für Virusinfektionen sind, deuten die Häufigkeit und die Dauer dieser Symptome – sowie ihr Auftreten selbst in milden Fällen von Covid-19 – darauf hin, dass die Neurone über die normale Entzündungsreaktion hinaus beeinträchtigt sein könnten. Demnach könnten die Effekte mit dem Virus selbst zu tun haben. »Es ist einfach auffällig«, sagt Price. Alle Betroffenen hätten Kopfschmerzen, einige von ihnen berichteten sogar von Schmerzsymptomen, die an Neuropathien erinnern. So werden chronische Schmerzen bezeichnet, die durch Nervenschäden entstehen. Diese Beobachtung veranlasste Price zu untersuchen, ob das neuartige Coronavirus Nozizeptoren infizieren kann.

»Viren nutzen ein ganzes Arsenal von Werkzeugen, um sich zu verstecken. Sie sind Profis darin, unsere Abwehr zum Schweigen zu bringen«
(Giuseppe Balistreri)

Ob Zellen das Protein ACE2 (Angiotensin-konvertierendes Enzym 2) an der Oberfläche tragen, entscheidet hauptsächlich darüber, so meinen viele Wissenschaftlern, ob Sars-CoV-2 sie infizieren kann. ACE2 hilft eigentlich dabei, den Blutdruck zu regulieren. Das Coronavirus nutzt den Rezeptor jedoch als Eintrittspforte. Deshalb suchte Price in menschlichen Nervenzellen nach dem Protein. Die Ergebnisse seiner Studie wurden kürzlich in der Fachzeitschrift »Pain« veröffentlicht.

Nozizeptoren und andere sensorische Neurone sind in diskreten Clustern außerhalb des Rückenmarks organisiert und werden auch als Dorsalwurzelganglien (DRG) bezeichnet. Für ihre Experimente verwendeten Price und sein Team menschliche Nervenzellen, die nach Todesfällen oder Krebsoperationen gespendet wurden. Damit führten die Forscher eine RNA-Sequenzierung durch. Diese Technik erlaubt es zu bestimmen, welche Proteine eine Zelle produziert. Zudem gaben die Forscher einen Antikörper hinzu, der ACE2 erkennt. Wie sie dabei feststellten, enthielt eine Untergruppe der DRG-Neurone ACE2. Sie gewähren dem Virus also offenbar Zutritt.

Sinnesneurone haben lange, tentakelartige Auswüchse, die Axone. Ihre Enden nehmen spezielle Reize im Körper wahr und leiten sie in Form elektrochemischer Signale an das Gehirn weiter. Die DRG-Neurone, die an ihrer Oberfläche ACE2 trugen, besaßen auch die genetische Bauanleitung – mRNA – für ein sensorisches Protein namens MRGPRD. Dieses Protein kennzeichnet die Zellen als eine Untergruppe von Neuronen, die an den Körperoberflächen konzentriert sind, also unter der Haut und an den inneren Organen, etwa der Lunge. Dort könnten sie das Virus folglich aufnehmen.

Laut Price trägt eine Infektion von Nervenzellen möglicherweise nicht nur zu den akuten, sondern auch zu den dauerhaften Symptomen von Covid-19 bei. »Das wahrscheinlichste Szenario wäre, dass sowohl die autonomen als auch die sensorischen Neurone durch das Virus beeinträchtigt werden«, sagt er. Eine Infektion der sensorischen Nervenzellen könne langfristige Folgen haben – sogar dann, wenn das Virus nicht in den Zellen bleibt.

Nerven schädigen, ohne sie zu infizieren

Zudem müsse das Virus die Neurone gar nicht infizieren, erklärt Price weiter. In einer anderen Studie verglich er DNA-Sequenzen aus den Lungenzellen von Covid-19-Patienten mit denen von gesunden Probanden. Dabei suchte er nach Veränderungen, die die DRG-Neurone betrafen. Bei den infizierten Patienten habe sein Team eine Menge immunmodulierender Moleküle gefunden, sagt Price. Diese Zytokine könnten mit den Rezeptoren von Neuronen interagieren. Diese Beobachtung legt nahe, dass Nerven dauerhaft geschädigt werden könnten, ohne direkt durch das Virus infiziert zu werden.

Anne Louise Oaklander, Neurologin am Massachusetts General Hospital, kommentiert Prices Arbeit in »Pain«: Die Studie sei »außergewöhnlich gut«, unter anderem deshalb, weil die Forscher menschliche Zellen verwendet hatten. Aber: »Es gibt keine Beweise dafür, dass der direkte Eintritt des Virus in [Nerven-]Zellen der Hauptmechanismus der zellulären Schädigung ist.« Zwar schlössen die Ergebnisse diese Möglichkeit nicht aus. Es sei jedoch auch »absolut möglich«, dass entzündungsfördernde Bedingungen außerhalb der Nervenzellen deren Aktivität veränderten oder gar dauerhafte Schäden verursachten. Außerdem könnten Viruspartikel, die Kontakt mit Nervenzellen hatten, einen Autoimmunangriff auf das Nervensystem herbeiführen.

Fachleute nehmen zwar an, dass ACE2 dem Virus als primäre Eintrittspforte dient. Doch vielleicht sei dieser Rezeptor nicht die einzige Tür, sagt Rajesh Khanna, Neurowissenschaftler und Schmerzforscher an der University of Arizona. Ein anderes Protein, Neuropilin-1 (NRP1), könnte einen alternativen Eingang darstellen. NRP1 spielt eine wichtige Rolle bei der Bildung neuer Blutgefäße und beim Wachstum der Axone.

Experimente mit Zellkulturen und Mäusen brachten Forscher auf die Spur dieses Proteins. Wie sich herausstellte, interagiert NRP1 mit dem Spike-Protein des Virus. Das ist jenes Protein, das es nutzt, um in die Zellen einzudringen. »Wir haben bewiesen, dass der Rezeptor infektiöses Potenzial besitzt«, sagt der Virologe Giuseppe Balistreri von der Universität Helsinki. Er war an der Mäusestudie beteiligt, die – genau wie eine separate Studie an Zellen – in der Fachzeitschrift »Science« veröffentlicht wurde. Wahrscheinlicher, als dass ein Protein allein dem Virus den Eintritt in die Zellen ermöglicht, scheint aber, dass NRP1 und ACE2 gemeinsam agieren. »Inzwischen wissen wir: Es gibt mehr Infektionen, wenn beide Rezeptoren vorhanden sind. Zusammen ist der Effekt um einiges stärker«, erklärt Balistreri.

Das Virus als Schmerzdämpfer

Diese Ergebnisse weckten das Interesse von Khanna, der derzeit einen Wachstumsfaktor namens VEGF untersucht. Dieses Protein spielt nicht nur beim Wachstum der Gefäße eine Rolle, sondern auch bei der Schmerzweiterleitung. Und: Es bindet ebenfalls an NRP1. Darum fragte sich der Wissenschaftler, ob das Virus wohl die Übermittlung von Schmerzsignalen beeinflusst. Um der Sache auf den Grund zu gehen, führte er eine Studie an Ratten durch, die er ebenfalls in »Pain« veröffentlichte. »Wenn wir den Tieren VEGF [in die Pfoten] spritzten, hatten sie über 24 Stunden hinweg starke Schmerzen«, sagt Khansa. »Dann kam das wirklich coole Experiment: Wir verabreichten den Tieren VEGF und das Spike-Protein gleichzeitig. Und wissen Sie was? Der Schmerz war verschwunden.«

Die Studie habe gezeigt, was mit den Signalen eines Neurons passiert, wenn das Virus den NRP1-Rezeptor kitzelt, sagt Balistreri. Laut ihm beweisen die Ergebnisse, dass die Aktivität der Neurone durch den Kontakt des Spike-Proteins mit NRP1 verändert werden.

Bei Ratten mit einer Nervenverletzung, die als Modell für chronische Schmerzen dienten, dämpfte allein die Gabe des Spike-Proteins die Schmerzreaktion der Tiere. Diese Beobachtung deutet darauf hin, dass ein Medikament, das dem viralen Protein ähnelt und an NRP1 bindet, als neues Schmerzmittel dienen könnte. Ähnliche Moleküle werden bereits bei der Entwicklung von Krebsmedikamenten berücksichtigt.

Vielleicht könne das Spike-Protein durch seine Interaktion mit NRP1 sogar menschliche Nozizeptoren zum Schweigen bringen, spekuliert Khanna. Vielleicht würden Menschen zu Beginn einer Infektion dadurch keine oder weniger Schmerzen wahrnehmen. Eine solch betäubende Wirkung könnte dem Virus möglicherweise dabei helfen, sich zu verbreiten. »Ich kann das nicht komplett ausschließen«, sagt Balistreri. »Viren nutzen ein ganzes Arsenal von Werkzeugen, um sich zu verstecken. Sie sind Profis darin, unsere Abwehr zum Schweigen zu bringen.«

Ob eine Sars-CoV-2-Infektion bei Menschen tatsächlich zu einer Schmerzunempfindlichkeit führen kann, ist noch nicht geklärt. »Die Kollegen verwendeten eine hohe Dosis eines bestimmten Virusfragments, und zwar in einem Laborsystem und bei Ratten – nicht bei Menschen«, sagt Balistreri. Die beobachtete Wirkung könnte ihm zufolge auf die großen Mengen an Virusprotein zurückzuführen sein. »Die spannende Frage ist, ob das Virus auch bei Menschen Schmerzen dämpfen kann«, sagt der Virologe.

»Als ich Covid hatte, waren die Schmerzen plötzlich erträglich. Manchmal waren sie sogar ganz verschwunden«
(Rave Pretorius)

Der Fall von Rave Pretorius, einem 49-jährigen Südafrikaner, weist darauf hin, dass es sich lohnen könnte, in dieser Richtung weiterzuforschen. Von einem Autounfall im Jahr 2011 trug Pretorius mehrere gebrochene Nackenwirbel sowie umfangreiche Nervenschäden davon. Er lebt mit konstanten, brennenden Schmerzen in den Beinen, die ihn jede Nacht zwischen 3 und 4 Uhr wecken. »Es fühlt sich an, als ob jemand ständig heißes Wasser über meine Beine gießt«, sagt Pretorius. Doch das änderte sich, als er sich im Juli bei seiner Arbeit in einem Produktionsunternehmen mit Covid-19 infizierte: »Als ich Covid hatte, waren die Schmerzen plötzlich erträglich. Manchmal waren sie sogar ganz verschwunden«, sagt er. Zum ersten Mal seit seinem Unfall konnte er durchschlafen. »Als ich krank war, hatte ich ein besseres Leben.« Und das, obwohl er zu dieser Zeit oft müde war und lähmende Kopfschmerzen hatte. Nun hat sich Pretorius von Covid-19 erholt – und seine neuropathischen Schmerzen sind wieder da.

Covid-19 scheint sowohl positive als auch negative Wirkungen auf das Nervensystem zu haben. Ob sie durch eine direkte Infektion zu Stande kommen, ist – wie so vieles bei Sars-CoV-2 – noch unklar. Prinzipiell, so zeigen die neuesten Daten, kann das Virus bestimmte Nervenzellen infizieren. Es kann aber auch über andere Wege Unheil anrichten.

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